NAT COMMUN:諾獎CRISPR技術體內靶向癌細胞

2020-12-01 騰訊網

導語：FO靶向方法可能為選擇性消除癌細胞開闢了新的視野。

儘管我們已經在治療方面取得了進展，但癌症仍然每年在全球範圍內造成900多萬人的死亡。事實上，關於癌細胞的生物學行為和分子疾病機制，我們還有很多東西需要了解。從這個意義上說，基因組編輯提供了前所未有的機會，其可以進一步提高我們對癌症生物學的認識，並促進新的臨床前模型，以及更有效和定向的治療策略的發展，以消除癌細胞。

不同於其他遺傳性疾病，癌症的發展涉及多個基因突變，很明顯，靶向單一基因往往不足以消除癌細胞。然而，許多類型的癌症都依賴於單一致癌事件的存在，其可以通過解除下遊分子和（外延）遺傳程序重新編程細胞，並啟動腫瘤的發生。這就是所謂的融合致癌基因（Fusion oncogenes，FOs）的情況，其是染色體重排導致的兩個基因的編碼序列的框內融合產生的嵌合基因。

FOs在許多癌症類型中很常見，是腫瘤發展的強大驅動力。由於它們的表達對癌細胞具有排他性，並且在FO驅動的癌症中，它們的消除會誘導細胞凋亡，因此FOs是有吸引力的治療靶點。

CRISPR/Cas9為基礎的技術已經徹底改變了哺乳動物細胞的基因組編輯，並可以在基因組的任何所需位置產生有針對性的斷裂，為治療性基因編輯開闢了新的視野。最近的一項開創性研究利用HDR修復途徑，在前列腺和肝癌細胞系的患者特異性FO位點插入自殺基因。雖然該方法非常有吸引力，但是其具有一個極低的編輯效率（1-10％），限制了這一策略的實用性。

最近，基於CRISPR/Cas9技術，研究人員設計了一種簡單、高效和非患者特異性的基因編輯策略，通過靶向參與重排的基因的兩個內含子，允許在癌細胞中特異性地強力破壞FO。

作為其潛力的概念證明，研究人員進一步證明，基於內含子的轉錄因子或酪氨酸激酶FO的靶向在體內模型中可以降低腫瘤負擔/死亡率。這裡提出的FO靶向方法可能為選擇性消除癌細胞開闢了新的視野。

原始出處：

M. Martinez-Lage et al. In vivo CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells. Nature Communications (2020).

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