抑制轉錄因子HIF-1α能夠增強NK細胞活性

2020-11-30 科學網

抑制轉錄因子HIF-1α能夠增強NK細胞活性

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/5/25 21:19:58

德國海德堡大學Adelheid Cerwenka課題組利用單細胞RNA測序發現，抑制轉錄因子HIF-1α能夠增強NK細胞活性。該研究於2020年5月22日在線發表於《免疫》。

研究人員通過使用單細胞RNA測序定義了小鼠腫瘤浸潤性自然殺傷（NK）細胞的轉錄圖譜。NK細胞中Hif1a的條件缺失導致腫瘤浸潤NK細胞中腫瘤生長減少，激活標誌物、效應分子的表達升高以及NF-κB途徑的富集。NF-κB激活和Hif1a-/-NK細胞增強的抗腫瘤活性需要髓樣細胞的白介素18（IL-18）。

 

利用HIF-1α抑制劑進行擴增培養可增強人類NK細胞的反應。HIF1A的低表達與人腫瘤浸潤NK細胞中IFNG的高表達有關，實體瘤中豐富的NK-IL18-IFNG標記與患者總體生存期增加相關。因此，抑制HIF-1α可釋放NK細胞的抗腫瘤活性，從而用於癌症治療。

 

據介紹，增強腫瘤中免疫細胞的功能仍然是癌症免疫療法的主要難題。缺氧是實體瘤的常見特徵，細胞可通過上調轉錄因子HIF-1α來適應。

 

附：英文原文

Title: Single-Cell RNA Sequencing of Tumor-Infiltrating NK Cells Reveals that Inhibition of Transcription Factor HIF-1α Unleashes NK Cell Activity

Author: Jing Ni, Xi Wang, Ana Stojanovic, Qin Zhang, Marian Wincher, Lea Bühler, Annette Arnold, Margareta P. Correia, Manuel Winkler, Philipp-Sebastian Koch, Veronika Sexl, Thomas Hfer, Adelheid Cerwenka

Issue&Volume: 2020-05-22

Abstract: Enhancing immune cell functions in tumors remains a major challenge in cancer immunotherapy.Hypoxia is a common feature of solid tumors, and cells adapt by upregulating the transcriptionfactor HIF-1α. Here, we defined the transcriptional landscape of mouse tumor-infiltratingnatural killer (NK) cells by using single-cell RNA sequencing. Conditional deletionof Hif1a in NK cells resulted in reduced tumor growth, elevated expression of activation markers,effector molecules, and an enriched NF-κB pathway in tumor-infiltrating NK cells.Interleukin-18 (IL-18) from myeloid cells was required for NF-κB activation and theenhanced anti-tumor activity of Hif1a/ NK cells. Extended culture with an HIF-1α inhibitor increased human NK cell responses.Low HIF1A expression was associated with high expression of IFNG in human tumor-infiltrating NK cells, and an enriched NK-IL18-IFNG signature in solid tumors correlated with increased overall patient survival. Thus,inhibition of HIF-1α unleashes NK cell anti-tumor activity and could be exploitedfor cancer therapy.

DOI: 10.1016/j.immuni.2020.05.001

Source: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30182-5

相關焦點

  • 轉錄因子HIF1α研究新進展
    缺氧將激發腫瘤血管新生、增加耐藥性、增強轉移能力等系列適應性應答反應；轉錄因子HIF1α 在其中發揮中心作用，並因此成為備受關注的潛在抗癌靶點。已確定70個以上與血管生成、腫瘤耐藥及侵襲轉移等惡性行為相關的基因受HIF1α 調控，而環境氧濃度則靈敏地調節其氧依賴性降解（ODD）結構域的泛素化、進而決定HIF1α 經蛋白酶體降解的速度和程度。
  • 轉錄因子HIF-1α與口腔疾病關係的研究進展
    α是目前發現的唯一一個特異性缺氧狀態下發揮活性的轉錄因子，廣泛存在於哺乳動物細胞中，其參與了多條細胞信號通路，是介導缺氧信號的轉導中樞。在頜骨發育和再生過程中，骨的形成與血管生成密切相關，成骨核心因子1（Runx2/cbfa1）過表達時，會刺激VEGF的轉錄及表達。這些研究證實了，HIF-1α參與缺氧誘導成骨分化這一過程。然而，其作用機制仍然存在爭議。
  • 【期刊導讀】幹擾素α抑制HBV cccDNA轉錄的新機制
    以往有研究證明，IFNα可通過改變與cccDNA微染色體相關的組蛋白的翻譯後修飾來誘導對cccDNA轉錄的長期抑制。 最近發表在JOURNAL OF VIROLOGY上，來自Baruch S. Blumberg研究所的副所長郭巨濤教授團隊的最新研究證實了IFNα可誘導募集到cccDNA微染色體上的三種細胞蛋白來改變組蛋白翻譯後修飾，並可協同抑制cccDNA轉錄。
  • 缺氧預處理激活HIF-1α/MALAT1/VEGFA通路促進骨髓間充質幹細胞生存和血管再生
    1α：是細胞對缺氧產生應答和適應的關鍵轉錄因子，其在缺氧預處理介導的效應中發揮重要調控作用。骨髓間充質幹細胞內缺氧誘導因子1α表達上調能夠參與代謝和多能性的維持。缺氧誘導因子1α表達增高或者穩定性增加後骨髓間充質幹細胞的抗凋亡能力和血管再生能力顯著增強，且移植療效得到進一步改善。長鏈非編碼RNA-MALAT1：MALAT1屬於長鏈非編碼RNA家族的重要成員之一，在哺乳動物進化中高度保守並在進化過程中扮演了重要角色。
  • Diabetes:基於PGC-1α共激活因子的轉錄水平調節
    過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）是能量代謝途徑中眾多轉錄因子的共激活因子，在能量代謝平衡中起到至關重要的作用，且PGC-1α的表達和活性異常與代謝型疾病之間存在緊密關聯。發現骨骼肌中PGC-1α活性調節劑可能成為改善代謝綜合症的新策略。上海藥物所李佳研究組聯合沈競康研究組針對PGC-1α小分子調節劑進行了合作研究。
  • 【科技前沿】張宏團隊揭示自噬調控新機制:IPMK通過抑制轉錄因子...
    近年研究發現，轉錄因子、轉錄中介體Mediator和RNA聚合酶等轉錄組份通過液-液相分離形成轉錄凝聚體（transcriptional condensates），激活下遊基因轉錄【1-3】。但是當沒有受到轉錄信號刺激時，這些液-液相分離的轉錄因子與其他轉錄組分之間的相互作用是如何被調控的尚未被闡明。
  • J immunol:HIF-1α在抗結核桿菌感染中的作用
    IFN-gamma信號的抗感染機制包括抑制病原體的營養攝入，促進細胞自噬反應，表達內源性的抑毒因子（IFN誘導的GTPase等），以及產生其中，NO具有明顯的抑制結核桿菌感染的效果。HIF-1a是一類轉錄因子，在低氧環境下能夠誘導糖酵解相關基因的表達。
  • 缺氧誘導因子1α活性的動態調節對於正常B細胞發育至關重要
    缺氧誘導因子1α活性的動態調節對於正常B細胞發育至關重要 作者：小柯機器人 發布時間：2020/9/2 16:23:34 英國劍橋大學Natalie Burrows等研究人員發現，缺氧誘導因子1α活性的動態調節對於正常B細胞發育至關重要
  • 人低氧誘導因子-1α(HIF-1α)使用說明
    人低氧誘導因子-1α(HIF-1α)使用說明　　本試劑僅供研究使用目的：本試劑盒用於測定人血清，血漿及相關液體樣本中低氧誘導因子-1α（HIF-1α）的含量。　　實驗原理：　　本試劑盒應用雙抗體夾心法測定標本中人低氧誘導因子-1α（HIF-1α）水平。
  • 四、NK細胞的功能
    四、NK細胞的功能 　　（一）自然殺傷活性 　　由於NK細胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用於靶細胞後殺傷作用出現早，在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。
  • ...肌醇多磷酸激酶IPMK抑制轉錄因子TFEB的液-液相分離調控自噬...
    科研人員建立了秀麗隱杆線蟲（C. elegans）為研究多細胞生物自噬活性調控的遺傳模型，並通過篩選發現ipmk-1突變顯著提高機體的自噬活性。ipmk-1編碼肌醇多磷酸激酶IPMK的同源物。在哺乳動物細胞中敲除IPMK也顯著提高自噬活性，並促進溶酶體的產生和功能。IPMK調控自噬-溶酶體通路的活性依賴於IPMK的細胞核定位，但並不依賴其酶活性。
  • 基於NK細胞的免疫檢查點抑制
    這可能是LIR-1阻斷劑未能增強NK細胞對MM細胞的細胞毒性的原因。然而，LIR-1和NKG2A的雙重阻斷能夠增加KIR陰性NK細胞的細胞毒性。這些發現提示HLA-G-ILT2相互作用起著雙重作用：經典的抑制檢查點在實體惡性腫瘤中的作用，以及由於ILT2在血液惡性腫瘤細胞上的表達而導致疾病進展的反作用。因此，用抗體阻斷這個檢查點可以被認為是實體癌的潛在靶點。
  • 生物物理所揭示肌醇多磷酸激酶IPMK抑制轉錄因子TFEB的液-液相分離...
    科研人員建立了秀麗隱杆線蟲（C. elegans）為研究多細胞生物自噬活性調控的遺傳模型，並通過篩選發現ipmk-1突變顯著提高機體的自噬活性。ipmk-1編碼肌醇多磷酸激酶IPMK的同源物。在哺乳動物細胞中敲除IPMK也顯著提高自噬活性，並促進溶酶體的產生和功能。IPMK調控自噬-溶酶體通路的活性依賴於IPMK的細胞核定位，但並不依賴其酶活性。
  • Nature:揭示α-酮戊二酸是p53介導的腫瘤抑制的效應因子
    2019年10月7日訊/生物谷BIOON/---腫瘤抑制基因TP53（編碼蛋白p53）在大多數人類癌症中以及在70%以上的胰腺導管腺癌（PDAC）中發生突變。野生型p53在細胞應激反應中積累，並調節基因表達以改變細胞命運和阻止腫瘤產生。
  • NK細胞,腫瘤免疫治療的新方向
    因為這些細胞表面表達的PD-L1程度比較低，所以可以避免對T細胞活性的消耗。然而腫瘤細胞大不一樣，它們在細胞表面大量表達PD-L1，能夠幾乎完全抑制與它們接觸的所有T細胞的免疫活性，造成T細胞活性耗竭，並逃避免疫系統的追殺，最終惡性繁殖擴增，危及生命。（圖1）
  • 清華大學磷酸化蛋白組學揭示組蛋白H3.3可增強刺激誘導型轉錄
    該結果經Western blot確認（圖1b），且其磷酸化與以下4種細胞刺激響應相關：LPS刺激的骨髓來源樹突狀細胞；IL-12和IL-18刺激的自然殺傷細胞；抗CD40、抗IgM和IL-21刺激的naive B細胞；腦源性神經營養因子（BDNF）刺激的皮層神經元（圖1c）。
  • 「變節」的NK細胞:蛻膜樣NK細胞極化
    NK細胞表達大量的抑制性受體，如KIRs和CD94–NKG2A複合物，這些受體在不需要裂解活性時易於抑制NK細胞，並維持靜止狀態。CD56dimCD16+NK細胞在遇到表達高水平激活配體和低水平抑制配體（主要是I類MHC）的細胞時，如病毒感染細胞和腫瘤細胞（「缺失自我」機制），以及介導抗體依賴性細胞毒性時，發揮其細胞毒性能力。
  • 默沙東缺氧誘導因子(HIF-2a)抑制劑MK-6482治療透明細胞...
    MK-6482（原名PT2977）是一種靶向抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a的藥物，可阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研製，默沙東在2019年5月以10.5億美元首付款、11.5億美元裡程碑款項將Petolon Therapeutics收購。
  • 研究發現CRISPR轉錄的關鍵抑制因子
    研究發現CRISPR轉錄的關鍵抑制因子 作者：小柯機器人 發布時間：2019/9/6 14:14:30 加拿大多倫多大學Alan R.
  • 【AbMole】轉錄因子Ap1通過TET1激活Nrf2途徑的作用
    本期與您分享的是：轉錄因子Ap1在糖尿病腎病中通過TET1激活Nrf2/ARE途徑的作用。 TET1異常表達與腫瘤的發生有關，但尚不清楚其在糖尿病性腎病（DN）（最常見的糖尿病併發症）中的作用。我們試圖探究DN中TET1的可能機制。通過標記物檢測和組織病理學觀察，建立並驗證DN大鼠模型。