【科技前沿】張宏團隊揭示自噬調控新機制:IPMK通過抑制轉錄因子...

2021-01-12 澎湃新聞

蛋白質液-液相分離（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）介導細胞內多種無膜細胞器或大分子凝聚體的形成。相分離形成的凝聚體起到分隔細胞組分的作用，從而在空間上保證了不同的細胞功能高效、有序的進行。近年研究發現，轉錄因子、轉錄中介體Mediator和RNA聚合酶等轉錄組份通過液-液相分離形成轉錄凝聚體（transcriptional condensates），激活下遊基因轉錄【1-3】。但是當沒有受到轉錄信號刺激時，這些液-液相分離的轉錄因子與其他轉錄組分之間的相互作用是如何被調控的尚未被闡明。

細胞自噬（autophagy）是一種在真核生物中高度保守的由溶酶體介導的降解途徑，對細胞應對各種應激條件以及維持穩態平衡至關重要。自噬通過形成雙層膜的自噬體包裹部分細胞質，如受損傷的細胞器或錯誤摺疊的蛋白質等，並運輸至溶酶體進行降解。自噬活性異常與癌症、神經退行性疾病、免疫系統疾病等多種人類疾病的發生發展相關【4-6】。

2020年12月7日，中國科學院生物物理研究所張宏課題組在Developmental Cell雜誌在線發表了題為Inositol polyphosphate multikinase inhibits liquid-liquid phase separation of TFEB to negatively regulate autophagy activity 的研究論文，該文揭示了肌醇多磷酸激酶IPMK通過抑制轉錄因子TFEB的液-液相分離調控自噬活性和溶酶體產生的機制。

為研究自噬活性的調控機制，張宏實驗室建立了秀麗隱杆線蟲(C. elegans)為研究多細胞生物自噬活性調控的模型。通過遺傳篩選，作者發現線蟲ipmk-1 (bp1075)突變體中自噬活性顯著升高。ipmk-1編碼線蟲中的肌醇多磷酸激酶IPMK。IPMK主要定位於細胞核中，在胞質中也有少量分布，其已知的功能主要是催化產生IP4、IP5等高磷酸肌醇和三磷酸磷脂醯肌醇（PIP3）。在哺乳動物細胞中敲除IPMK也顯著提高自噬活性，並促進溶酶體產生和功能（圖1）。IPMK對於自噬活性和溶酶體產生的調控依賴於IPMK的細胞核定位而不依賴於其酶活性。

圖1. 敲除IPMK提升自噬活性並促進溶酶體的產生和功能

進一步研究發現，IPMK對於自噬活性和溶酶體產生的調控依賴於轉錄因子TFEB。IPMK缺失可以特異性地提高TFEB的轉錄活性，促進TFEB下遊基因的轉錄，進而促進溶酶體的產生和功能，提升自噬活性。敲減TFEB能夠抑制IPMK敲除細胞中異常增強的自噬活性和增多的溶酶體。TFEB是調控自噬-溶酶體通路相關基因轉錄的關鍵轉錄因子。目前已知的多種信號通路通過影響TFEB的磷酸化水平和入核轉運來調控其轉錄活性。但該研究發現敲除IPMK並不影響TFEB的磷酸化水平及其在胞質與核之間的運輸（圖2）。那麼IPMK如何影響TFEB的功能呢？

圖2. IPMK缺失特異性地提高了TFEB的轉錄活性而不影響其入核轉運

研究發現核中的TFEB通過形成具有液態特徵的點狀凝聚體結構參與轉錄過程。TFEB蛋白能夠在體外發生液-液相分離。IPMK可以與TFEB直接作用抑制TFEB的液-液相分離，也可使形成的TFEB蛋白凝聚體解聚，這種抑制效果隨著IPMK濃度的升高而增強。在IPMK缺失細胞中，核內的TFEB凝聚體結構顯著增多，與轉錄中介體Mediator以及下遊基因LAMP1 mRNA共定位的TFEB凝聚體也明顯增多（圖3）。這些結果提示IPMK在核中起到TFEB分子伴侶的作用，通過調節TFEB凝聚體的形成調控下遊基因的轉錄水平。

圖3. IPMK調控具轉錄活性的TFEB凝聚體的形成

這項研究揭示了一種自噬活性調控的新機制，細胞核內的IPMK通過與TFEB直接相互作用抑制TFEB凝聚體的組裝，從而調控自噬溶酶體通路相關基因的轉錄。轉錄組分在細胞核內形成大量的凝聚體結構，這項成果也為研究轉錄凝聚體的調控機制提供了新思路。

圖4. IPMK通過抑制轉錄因子TFEB的液-液相分離而調控自噬活性

原文連結：

http://doi.org/10.1016/i.devcel.2020.10.010

參考文獻

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2. Boija, A., Klein, I.A., Sabari, B.R., Dall'Agnese, A., Coffey, E.L., Zamudio, A.V., Li, C.H., Shrinivas, K., Manteiga, J.C., Hannett, N.M., et al. (2018). Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity of Their Activation Domains. Cell 175, 1842-1855.e1816.

3. Plys, A.J., and Kingston, R.E. (2018). Dynamic condensates activate transcription. Science 361, 329-330.

4. Mizushima, N., Yoshimori, T., and Ohsumi, Y. (2011). The Role of Atg Proteins in Autophagosome Formation. Annual Review of Cell and Developmental Biology 27, 107-132.

5. Zhao, Y.G., and Zhang, H. (2019). Autophagosome maturation: An epic journey from the ER to lysosomes. The Journal of Cell Biology 218, 757-770.

6. Schneider, J.L., and Cuervo, A.M. (2014). Autophagy and human disease: emerging themes. Current Opinion in Genetics & Development 26, 16-23.

本文轉載自公眾號「BioArt」（BioGossip）

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