蛻膜NK細胞（dNK)
繁殖是任何活有機體的最高優先事項，因此，與生殖有關的生物機制是細胞功能的強大驅動力。
母體-胎兒界面經歷了動態變化，使半同種異體胎兒在子宮中生長發育，儘管母體免疫細胞認為它是外來的。
在妊娠早期蛻膜中，大約40%的細胞是免疫細胞，它們負責保護胎兒免受病原體的侵害。它們在蛻膜早期建立並維持對胚胎的耐受性，並指導子宮血管系統的胎盤重塑和滋養細胞的侵襲。蛻膜中的大多數免疫細胞屬於NK家族（約70%），蛻膜中的NK細胞（dNK）不是殺傷性細胞，而是一種「滋養」細胞，產生大量細胞因子，細胞毒性較差。
外周血和蛻膜NK細胞的主要表型
CD56dimCD16+NK細胞亞群約佔外周血NK（pNK）細胞的90%-95%。這些細胞顯示出高水平的溶細胞顆粒（含穿孔素和顆粒酶），它們是CD11b+CD27dim。NK細胞表達大量的抑制性受體，如KIRs和CD94–NKG2A複合物，這些受體在不需要裂解活性時易於抑制NK細胞，並維持靜止狀態。
CD56dimCD16+NK細胞在遇到表達高水平激活配體和低水平抑制配體（主要是I類MHC）的細胞時，如病毒感染細胞和腫瘤細胞（「缺失自我」機制），以及介導抗體依賴性細胞毒性時，發揮其細胞毒性能力。主要的NK激活受體是NKG2D、NCR和DNAM1。
另一種外周血NK細胞亞群是CD56brightCD16–/low（約佔外周血NK的5%至10%），即CD11b−CD27+/-。這些細胞毒性差，能產生細胞因子，包括TNFα和GM-CSF，被認為具有免疫調節功能。
dNK細胞可被視為第三種NK細胞；它們表現出CD56brightCD16-KIR+表型，並以兩種細胞標記物CD9和CD49a為特徵。CD9是四肽家族的一員，與多種整合素粘附受體相關，調節細胞的遷移和侵襲，CD9被TGF-β上調。CD49a構成α1β1整合素受體（VLA1）的α-亞單位，與基底膜中富集的IV型膠原結合。
dNK細胞在體外產生大量促血管生成的細胞因子，包括VEGF、CXCL8、血管生長素以及大量的IFN-γ。它們對蛻膜血管形成和螺旋動脈形成至關重要。dNK細胞分泌基質金屬蛋白酶MMP9和MMP2，它們對血管重塑和滋養細胞侵襲所需的細胞外基質的分解非常重要。
dNK細胞在維持免疫平衡方面也很重要，它們充當免疫抑制劑。各種數據表明，dNK細胞是關鍵的前哨細胞，控制局部炎症並維持母-胎界面的耐受性。失去殺手錶型的dNK細胞提供了一個與胚胎相兼容的微環境，它支持健康妊娠。
cd56brightNK細胞在腫瘤中如何極化為dNK樣表型
NK細胞在許多類型的癌症中具有廣泛的抗腫瘤生長和轉移的作用，並且與T細胞相比具有明顯的優勢。然而，腫瘤有一些策略可以避免NK細胞介導的細胞毒性。這些包括破壞NK細胞和腫瘤細胞之間的受體-配體相互作用，以及NK細胞極化為「培育」表型。
當腫瘤開始生長時，它表達的信號使我們的防禦免疫細胞覺得它是胎兒生長。腫瘤患者的NK細胞向蛻膜的「培育」表型分化：它們被誘使去分化以幫助癌細胞生長，而不是殺死癌細胞。NK細胞經過這種表型修飾不應被視為「壞」的NK細胞，而應被視為對其作用的「困惑」。NK細胞轉化為胎兒培育樣表型的能力對我們是一個警告：基於NK細胞的療法必須考慮到NK細胞的特殊作用。
低細胞毒性和促血管生成性NK細胞在腫瘤中的積聚可能通過以下一種或多種潛在機制發生：（i）腫瘤微環境（TME）NK細胞的重編程；（ii）細胞毒性較差的外周CD56brightCD16−NK細胞在TME中的遷移和NK細胞的蛻膜化，（iii）在TME中細胞毒性低的促血管生成NK細胞的增殖和存活率更好，以及（iv）抑制癌症患者的細胞毒性NK細胞。
TGF-β是TME的一個常見成分，它存在於蛻膜中，促進dNK表型。除了TGF-β，缺氧和幾種藥物已被發現能夠將外周血細胞毒性CD56dimCD16+NK細胞轉化為CD56brightCD16–/lowNK細胞。其中，glycodelin-A在dNK調節中具有重要作用，存在於各種惡性腫瘤中，如子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和結腸癌，其能夠使NK細胞極化為dNK樣表型。
作為治療工具的NK細胞可以變成dNK
以NK為基礎的過繼性細胞療法是利用腫瘤抗原（CAR-NK）構建的NK細胞。以NK細胞為基礎的療法也可能包括有利於NK細胞遷移向腫瘤的策略。然而，在TME中，甚至在癌症患者的外周血中，有幾種因素可以抑制NK細胞，使其成為dNK細胞。這些dNK樣細胞可能是敵人，而不是朋友。
控制蛻膜中CD56brightCD16–/lowNK細胞募集和富集的機制在癌症患者的NK細胞中以類似的方式運作。這些極化的NK細胞不僅局限於浸潤腫瘤的細胞，而且在孕婦和多種癌症患者的外周血中也被發現是一種有價值的獨立標記物。這些極化的NK細胞可能因此轉變成了基於NK細胞治療的可能的拮抗劑。
阻斷NK細胞的蛻膜化
抑制TGF-β可以消除腫瘤有效NK細胞免疫治療的主要障礙，實驗研究確實表明，在膠質母細胞瘤和肝細胞癌（HCC）中，NK溶解活性可通過阻斷TGF-β途徑恢復。galusertib（LY2157299
）是TGF-β途徑的抑制劑，可恢復NK活性，可與PD-1抑制劑或CAR-NK聯合使用。
STAT3的NK激活在結直腸癌和HCC患者中被描述。因此，阻斷肝癌細胞中的STAT3可通過NKG2D配體上調而增強NK細胞的細胞溶解活性，促進NK細胞識別HCC細胞。NK細胞產生IL 10依賴於STAT3。這些結果證明了STAT3在NK細胞行為中的重要性。
研究發現，激活STAT5B可以上調VEGF蛋白，增強NK細胞的促腫瘤活性。從癌症患者外周血中可以分離到極化pNK細胞，在這些pNK細胞中，STAT5和STAT3被激活。Pimozide是一種抗精神病藥物，它通過抑制STAT活性而具有抗腫瘤活性。在與腫瘤相關的細胞毒性較差的NK細胞上，Pimozide能顯著降低STAT5水平，使腫瘤NK細胞的這種表型逆轉。
展望
增強NK細胞的抗腫瘤反應和過繼性NK細胞療法是NK細胞抗癌治療的重要策略。但是在這個過程中，由於NK細胞的特殊作用可能出現NK細胞的「蛻膜化」， 我們應該找到方法來防止治療性NK細胞的這種可能的變化，不僅可以避免其作用因極化微環境而變鈍，而且可以抑制其滋養腫瘤生長的傾向。
在TGF-β介導極化的情況下，靶向TGF-β途徑或阻斷導致NK細胞轉化的細胞內途徑可以提供新的治療機會。NKG2A、glycodelin和galectin-1是其他重要的靶點。針對STAT5、STAT3和JAK仍然存在爭議，應進一步評估。
參考文獻：
1.Decidual-Like NK Cell Polarization: From Cancer Killing to CancerNurturing. Cancer Discov. 2020 Dec 4.
2. Features of Human Decidua
l NK Cells in Healthy Pregnancy and DuringViral Infection. Front. Immunol., 28 June 2019
本文轉載自公眾號小藥說藥