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Hippo信號通路激活後,可以磷酸化下遊的轉錄共激活因子YAP,使得YAP不再能與轉錄因子TEAD(果蠅中對應的基因為Scalloped),從而抑制下遊的基因轉錄。
Randy J. and Georg H. The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment.Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):63-79.
YAP是Hippo信號通路中的下遊信號分子,該分子在人類的很多腫瘤細胞中都被發現表達升高,並且發生細胞核轉運,起到了癌基因的作用。鑑於Hippo信號通路的重要作用,學術界開始形成這樣的共識:抑制YAP的功能是治療腫瘤的一種非常有效的手段。但是這方面的研究,進行得很少。
哺乳動物的Vestigial-like proteins VGLL1-4和YAP一樣,並不含有DNA結合結構域,但是VGLL家族成員含有保守的TDU結構域(Tondudomain),並通過該結構域與TEADs結合。儘管有人發現VGLL4能抑制YAP介導的惡性增殖和腫瘤發生,從而起到轉錄抑制的功能。但是VGLL4發揮功能的具體機制仍然沒有深入研究。
Zhou的團隊在今年的Cancer cell雜誌上發表了研究文章。他們在胃癌中發現:
由於VGLL4含有可以與TEADs結合的TDU結構域,因此該分子可以和YAP競爭性結合TEADs。
通過這種競爭結合的方式,VGLL4可以抑制YAP介導的下遊信號通路,從而抑制Hippo信號通路的過度激活。
VGLL4蛋白含有的TDU結構域對於VGLL4發揮抑制功能是必須的。
因此該團隊合成了一段肽段(Super-TDU),以模擬VGLL4對於YAP的抑制作用,並取得了良好的效果。
老談雜談:
YAP在多種腫瘤中的表達都有所上升,因此被認為是一種癌基因並收到關注。2012年時,就有研究者合成了針對YAP的小分子抑制劑。而本項研究則更進一步,發現了能有效抑制YAP的小肽(Super-TDU)。為以YAP作為治療靶點的策略,更向前推進了一步。研究同時顯示,儘管合成的Super-TDU對於很多腫瘤細胞(並不僅僅局限於胃癌)都有效果,但是含有高YAP/VGLL4比例的細胞對於Super-TDU 的效果是最為顯著的。
這項研究也提示,在由YAP過表達引起的腫瘤中,YAP/VGLL4的比值是一個有前景的腫瘤預後標誌物。但是從臨床的觀點來看,YAP是HIPPO信號通路下遊重要的效用分子,並不是將它的功能抑制得越徹底越好。事實上,YAP和VGLL4的濃度存在一個平衡,只有在平衡範圍內,機體才能更好地發揮功能和作用。
因此,以YAP作為治療靶點的策略能否成功,我們仍將拭目以待,但是至少已經跨出了邁向成功的第一步。
參考文獻:Jiao S, et al. A peptide mimicking VGLL4 function acts as a YAP antagonisttherapy against gastric cancer. Cancer Cell. 2014 Feb 10;25(2):166-80.(小夥伴們可以回復1103下載今天的文獻)
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