近日，中國科學院大連化學物理研究所生物分離與界面分子機制研究組研究員卿光焱團隊和分子模擬與設計研究組研究員李國輝團隊合作，設計和製備了一對手性胺基酸修飾的磷脂分子，並以此構築手性磷脂表面，實現了對β-澱粉樣蛋白（Aβ）纖維化過程的精確調控。
阿爾茨海默病（AD）是痴呆症最常見的形式，也是全球公共衛生挑戰之一，目前AD發病機理尚不清楚。研究表明，細胞膜在AD的發生和發展過程（尤其是Aβ的聚集和沉積）中起著至關重要的作用。因此，研究細胞膜對Aβ聚集的影響是十分必要的。以往的研究已經報導了磷脂膜的組成、親疏水性、電荷、曲率、脂筏等對澱粉樣蛋白形成的影響。然而，科研人員忽略了天然磷脂是一種對L-對映體有很強傾向的手性分子。更重要的是，生命是一個典型的多尺度手性系統，多數生物學和生理學過程與分子手性密切相關，這激發科研人員探索磷脂膜的分子手性對Aβ聚集的影響，並為研究AD發病機理提供新思路。
卿光焱團隊首次設計並製備了一對手性胺基酸修飾的磷脂分子，該對分子具有良好的鏡面對稱性。手性磷脂分子通過加工自組裝成固定尺寸的手性脂質體，以模擬真實的細胞膜表面，並與Aβ共同孵育。研究發現，自組裝的L-脂質體輕微地抑制Aβ(1-40)的成核過程，但不影響低聚物伸長過程。相比之下，D-脂質體強烈地抑制Aβ(1-40)成核和伸長過程。這兩種手性脂質體不僅具有良好的生物相容性，而且在挽救澱粉樣纖維化誘導的細胞毒性方面具有明顯的手性差異性，其中D-脂質體使得神經細胞存活率更高。與此同時，李國輝團隊通過詳細的分子動力學模擬，清晰地揭示了Aβ(1-40)與手性磷脂膜的結合位點、結合方式以及驅動力。該研究將以往基於人造手性表面的研究，擴展到真實的手性磷脂表面，為從手性生物界面的角度理解澱粉樣變性的關鍵過程提供了更深入、更真實的視角。同時，鑑於脂質體優異的生物相容性，脂質體與非天然D-胺基酸的結合作為澱粉樣蛋白抑制劑，在AD早期預防和治療中具有很好的應用前景，為脂質體類抑制劑的發展提供了一個方向。
相關成果發表在《化學科學》(Chemical Science)上。以上研究工作得到國家自然科學基金項目、大連化物所創新特區組啟動基金項目、興遼英才計劃項目等支持。
藉助磷脂表面分子手性調控澱粉樣蛋白纖維化過程
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