Science:重磅!揭示帕金森病中的腦細胞死亡機制

2020-11-30 生物谷

2018年11月3日/

生物谷

BIOON/---根據帕金森病基金會（Parkinson's Foundation）的數據，帕金森病是一種神經系統進行性疾病，影響美國大約100萬人。早期症狀包括震顫、睡眠困難、便秘和移動或行走困難，最終過渡到更嚴重的症狀，如運動功能喪失和說話能力喪失，以及痴呆症。 大多數人在60多歲時開始出現症狀，但是據報導，這種疾病也可發生在年僅2歲的患者身上。帕金森病的一種標誌是神經細胞退化。

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學等研究機構的研究人員以小鼠作為研究對象，鑑定出導致與帕金森病相關的身體和智力退化的一連串細胞死亡事件。這一結果可能為開發阻斷帕金森病進展的藥物提供新的靶點。相關研究結果發表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標題為「Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease」。論文通信作者為約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程學院主任Ted Dawson博士和約翰霍普金斯大學醫學院神經學教授Valina Dawson博士。論文第一作者為約翰霍普金斯大學醫學院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。

圖片來自Science, doi:10.1126/science.aat8407。


這項研究著重關注一種特定的稱為Parthanatos的「程序化（programmed）」細胞死亡通路。這種通路是神經細胞退化的關鍵驅動因素。它不同於其他已知的程序性細胞死亡形式，比如

細胞凋亡

和壞死性凋亡（通常由於疾病或損傷導致的細胞死亡）。在帕金森病中，Parthanatos通路的第一步是在大腦神經元中錯誤摺疊蛋白的堆積。這些稱為α突觸核蛋白（alpha synuclein）的蛋白長期以來一直與帕金森病進展有關，但是人們並不清楚它們是如何特異性地影響腦細胞的。

為了更多地了解帕金森病中細胞死亡經歷的「道路」，這些研究人員用預先形成的α突觸核蛋白團塊處理實驗室培養的小鼠腦細胞，觀察它們在14天內作出的反應。隨著這些腦細胞開始死亡，他們觀察到它們「啟動」了一種名為PARP1的蛋白，這種蛋白是通過Parthanatos通路發生細胞死亡的入口。

這些研究人員隨後測試了阻斷PARP1是否能夠拯救這些腦細胞免於死亡。在另一項實驗中，他們再次將α突觸核蛋白團塊添加到健康小鼠的腦細胞中，接著用阻斷PARP1功能的三種藥物---維利帕尼（veliparib, 別名ABT-888），魯卡帕尼（rucaparib, 別名AG-014699）和他拉唑帕尼（talazoparib, 別名BMN 673），當前被

腫瘤

學家用於治療

乳腺癌

和卵巢癌---中的一種處理這些腦細胞。他們發現，利用這些藥物處理的細胞在14天內免受死亡。

為了在活的哺乳動物中測試這一點，這些研究人員將α突觸核蛋白團塊注射到正常小鼠和經過基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大腦中。他們發現，正常小鼠開始表現出肌肉無力，協調感缺失和運動減少，正如在注射三個月後測試它們的握力和從一根垂直杆子上爬下來的能力中觀察到的那樣。然而，缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻斷劑治療後均未表現出這些能力的下降。

Kam說，「阻斷Parthanatos通路中的這個關鍵步驟保護這些腦細胞免受死亡的證據表明帕金森病就是通過這種機制殺死腦細胞的。」

過去的研究已表明，PARP會導致神經元產生一種稱為多聚ADP 核糖（PAR）的糖，PAR與α突觸核蛋白結合併增加α突觸核蛋白聚集在一起的速率。Kam想知道他在受帕金森病影響的腦細胞中觀察到的PARP1增加是否會導致類似的效果。

為了驗證這一假設，這些研究人員將PAR與預先形成的α突觸核蛋白團塊一起添加到實驗室培養的小鼠腦細胞中。他們發現PAR和α突觸核蛋白的組合使用形成了一種不同的更具神經毒性的α突觸核蛋白團塊。經過這種組合使用處理的腦細胞的死亡速率要比那些僅接受α突觸核蛋白處理的腦細胞快25倍。

為了驗證這一觀察結果，這些研究人員在正常小鼠中重複了這項實驗。他們將預先形成的α突觸核蛋白團塊或者毒性更強的PAR/α突觸核蛋白組合物注射到這些小鼠的大腦中並再次觀察它們6個月的時間。那些僅注射α突觸核蛋白團塊處理的小鼠在注射後6個月開始出現退化跡象。然而，接受這種組合物注射的小鼠經歷著兩倍快的退化，僅在三個月時就表現出顯著的退化。

為了評估這種機制是否可以在人類帕金森病中發揮作用，這些研究人員收集了來自21名帕金森病患者在不同疾病階段的腦脊髓液樣本和來自33名健康人的相應液體樣本。他們隨後測量了每個樣本中的PAR濃度。他們發現帕金森病患者的腦脊髓液樣本中的PAR濃度大約為健康人中的兩倍。這表明PAR濃度與這種疾病的進展存在著關聯。

這些研究人員強調，在將他們的研究結果應用於人類之前還需開展更多的研究，但是如果進一步的實驗支持他們的結果，那麼他們希望與當前製造靶向PARP的藥物的製藥公司合作開展

臨床試驗

以測試這些藥物減緩甚至阻斷人類帕金森病的能力。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Tae-In Kam1,2,3,*, Xiaobo Mao1,2,3,*, Hyejin Park et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease. Science, 02 Nov 2018, 362(6414):eaat8407, doi:10.1126/science.aat8407.Patrik Brundin1, Richard Wyse. Cancer enzyme affects Parkinson's disease. Science, 02 Nov 2018, 362(6414):521-522, doi:10.1126/science.aav3986.

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