瀰漫性大B細胞淋巴瘤靶向治療進展_瀰漫大B細胞淋巴瘤_基因表達...

2020-12-03 醫脈通

作者： 廣東省人民醫院腫瘤中心淋巴瘤科  蔡綺純  李文瑜


瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的侵襲性淋巴瘤，佔所有非霍奇金淋巴瘤的30%〜40%。儘管近年來CD20單抗（美羅華）聯合傳統化療方案（R-CH0P）顯著提高了療效，但對於高危DLBCL病例，3年生存率仍低於60%，有待進一步提高。本文總結近年來DLBCL的主要生物學研究進展及2015年靶向治療方面的重要臨床研究結果，探討DLBCL未來的治療方向。

 

基因表達譜及DNA測序加深了我們對DLBCL生物學行為的認識。通過基因表達譜檢測，DLBCL可以分GCB、ABC和primary mediastinal B-cell三種亞型，其細胞信號活化傳導通路不同，對標準治療的療效也不盡相同。

 

1  GCB型瀰漫大B細胞淋巴瘤

 

GCB型DLBCL來源於淋巴濾泡生發中心，表達CD10、LM02，還有轉錄抑制因子BCL6w。30%~40%的GCB型DLBCL存在t（14，18），30%有組蛋白甲基轉移酶EZH2的突變，10%PTEN基因缺失；以上均未見於ABC型DLBCL。EZH2是GCB表型的重要調控基因，與BCL6基因協同介導GCB型DLBCL的發生。另外，多篇文獻報導存在MYC基因重組的DLBCL病例預後差，約5%的DLBCL同時出現MYC和BCL2易位，即所謂的雙擊淋巴瘤，這些病例多耐藥，主要存在於GCB亞群。

 

在GCB型DLBCL中，針對EZH2的治療是目前的研究熱點。主要有組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑。研究報導了採用HDAC抑制劑Vorinostat聯合R-CEPP方案（R 375 mg/m2 d1；CTX 600 mg/m2 d1、d8；Etoposide 70 mg/m2 d1 IV，140 mg/m2 d2、d3；PCZ 300 mg/m2 d1~d10，PRED 60 mg/m2 d1〜d10）老年復發/難治性DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果為，入組30例，8例（35%）完全緩解（CR），5例（22%）部分緩解（PR），7例（25%）進展；中位總生存時間（OS）17.5個月，中位無進展生存時間（PFS）9.2個月。毒性較低，治療期間，生活質量評分有所下降，但完成治療的病例QoL評分顯著提高。


Abexinostats是一種新型的HDAC1、2、3抑制劑，Ribrag等在2015年ASH報導Abexinostats 80mg bid d1~d14治療非霍奇金淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病的Ⅱ期單臂臨床研究結果為，87例入組，總有效率（ORR）28%（5%CR），其中DLBCL有效率31%（6%CR）。另一HDAC抑制劑Tazemetostat也處在Ⅰ期研究階段，初步結果提示單藥對DLBCL，尤其是GCB亞群有很好的PENT是PI3K/AKT/mT0R通路上的一個抑癌基因，免疫組化檢測PTEN（-）見於55%的GCB型DLBCL，而僅見14%的non-GCB病例。PI3K/AKT/mTOR通路持續激活、PENT基因及其表達缺失主要見於GCB型DLBCL。針對這一通路的mTOR抑制劑是臨床研究的熱點。Johnston等報導了Everolimus 10 mg d1~d14聯合R-CHOP方案治療初治DLBCL病例的Ⅰ期單臂臨床研究。共入組24例，採用PET/CT進行療效評價，ORR為100%，PET/CT評價CR率高達96%。毒性較大但可耐受，Ⅳ度骨髓抑制71%，發熱性粒缺21%。另外，Younes等報導了HDAC與PI3K通路的雙重抑制劑CUDC-907治療復發/難治性DLBCL的Ⅰ期臨床研究，在18例病例中，可評價11例，有效率55%（2例CR和4例PR）毒性主要為腹瀉及疲乏。

 

在GCB亞型中，BCL2的過度表達歸因於t（14，18）基因易位，而ABC亞型中BCL2過表達主要是由於轉錄基因的上調或擴增。BCL2對預後的不良影響，通過採用CD20單抗聯合化療（R-CHOP）治療，在ABC亞型中可消除，而GCB亞型則仍存在。所以，GCB型DLBCL病例可能從BCL2抑制劑的治療中受益。Gerecitano等報導BCL2抑制劑ABT-199（Venetoclax）單藥治療復發/難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究，34例DLBCL中5例（15%）有效，7例DLBCL-RT中3例有效。SvendeVos等報導了ABT-199聯合BR方案（苯達莫斯汀+利妥昔單抗）治療復發/難治非霍奇金淋巴瘤的單臂、多中心、仍在進行的I期臨床研究，13例DLBCL病例6例（46%）有效，2例穩定。提示ABT-199在DLBCL中有應用前景，但有待選擇高效的亞型，估計在GCB型DLBCL病例中效果較好。

 

2  ABC型瀰漫大B細胞淋巴瘤

 

ABC型DLBCL來源於B細胞的漿母細胞階段，基因病理學特徵是NF-kB通路的持續激活，從而導致腫瘤細胞增殖活躍和抗凋亡。近年的研究提示，上述作用主要歸因於淋巴瘤細胞中CBM信號複合體（由CARD11、BCL10和MALT1組成）的持續激活。在正常淋巴細胞，這一通路僅在抗原刺激後才出現短暫的激活。約10%的病例存在CARD11突變，引起CBM複合體激活。而其他病例則由於B細胞受體通路的慢性激活增強了CBM通路活性。B細胞受體通路由B細胞受體（大約20%病例存在CD79A/CD79B的突變）及其下遊激酶，包括脾酷氣酸激酶（SYK）、PI3K、布魯頓酷氣酸激酶（BTK）、蛋白激酶Cβ（PKCβ）。近年來，約30%ABC型DLBCL病例被發現存在MYD88突變，這導致了NF-kB通路和Janus激酶（信號轉導和活化轉錄通路）的持續激活。最後，A20基因的突變或缺失，也導致NF-kB通路不受抑制活化。多種針對ABC型DLBCL的靶向藥物應運而生。

 

來那度胺通過抑制淋巴瘤及間質細胞的NF-kB通路起效。Nowakowski等報導了來那度胺25 mg d1~d10聯合R-CHOP方案（R2CHOP）治療初治DLBCL的H期臨床研究。共入組患者64例，可評價60例，有效率98%（59/60），CR率80%（48/60）。2年總生存率和無進展生存率分別為78%和59%。該研究比較了其既往單純採用R-CHOP方案對DLBCL的療效，在non-GCB型療效較差（2年無進展生存率non-GCB 28%，GCB 64%）。而在R2CHOP方案中，R-CHOP增加了來那度胺後顯著改善non-GCB的預後，2年無進展生存率在GCB與non-GCB亞群分別為59%和60%，長期生存在兩種亞型中未見差別。提示在R-CHOP方案基礎上增加來那度胺治療能改善non-GCB亞型的不良預後，而毒性增加不明顯。

 

依魯替尼是BTK的抑制劑，能阻斷BCR激活對NF-kB通路的活化。Wilson等報導了依魯替尼單藥治療DLBCL的I/H期臨床試驗。共入組80例復發/難治性DLBCL病例，有效率在ABC和GCB組分別為37%（14/38）和5%（1/20）（P=0.0106）。在ABC組中，存在BCR突變的病例有效率較高（55.5%，5/9），尤其是BCR突變和MYD88突變同時存在的病例，有效率進一步增高（80%，4/5）。但是，在無BCR突變的ABC型DLBCL病例，依魯替尼的有效率也達到31%（9/29），提示存在非基因水平的作用機制。鑑於上述結果，依魯替尼聯合R-CHOP治療ABC型DLBCL的臨床研究正在進行中。

 

2015年ASH會議上，CAR-T細胞是白血病治療的亮點，在DLBCL中，因為存在腫瘤免疫微環境屏障，療效不如白血病。但Kochenderfer等在JCO報導了抗CD19的CAR-T細胞治療難治性DLBCL療效顯著。共有7例難治性DLBCL病例，4例CR病例持續緩解（9〜22個月），2例PR和1例疾病穩定。急性毒性反應包括高熱、低血壓、神志不清、譫妄等，即所謂的「細胞因子風暴」，1例於回輸第16天不明原因突然死亡。上述結果提示CAR-T細胞治療DLBCL有廣闊的前景。

 

總之，DLBCL的治療已逐漸從傳統的R-CHOP或類似的治療，逐漸進人到根據不同亞型，採用相應靶向通路藥物聯合化療的模式，針對特異抗原的細胞免疫治療也必將成為DLBCL治療的主角。


來源：循證醫學，16（1）

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