瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種高度異質性的非霍奇金淋巴瘤，表現為瀰漫結構、成熟B細胞表型以及大細胞形態，伴隨有多個亞型和遺傳圖譜。基因表達譜技術的發展幫助我們更好地判定DLBCL的細胞來源，這些研究使我們了解了淋巴瘤發病機制以及分類系統。不同的原發部位也會影響疾病分型，如原發性縱隔B細胞淋巴瘤，原發性皮膚腿型瀰漫性大B細胞淋巴瘤（PCDLBCL－LT）以及原發中樞神經系統瀰漫性大B細胞淋巴瘤（PCNS－DLBCL）。
根據疾病分型，現有使用廣泛的一線治療方案：年輕低危[年齡調整的國際預後指數（aaIPI）0~1分]患者標準治療為6~8個R－CHOP 21方案（利妥昔單抗+環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼+潑尼松）；年輕高危患者（aaIPI≥2分）推薦在R－CHOP基礎上增加藥物或給藥密度以提高療效；老年（年齡>60歲）患者考慮8R－6CHOP 21治療。但隨著臨床上應用療效的觀察統計和對疾病的進一步了解，發現現有方案的局限性以及疾病存在異質性，有研究人員提出以細胞共識集群為基礎的分型方法，我們著重了解近幾年DLBCL分型和預後相關的研究進展。
一、根據DLBCL細胞來源的分型
在細胞克隆演變過程中，基因變異不斷積累，產生了特異性表達腫瘤生物學的基因表達譜。基因表達譜技術可以幫助研究人員更準確地判定細胞來源，通過分析B細胞分化不同階段或者共同表達的特定轉錄標誌物進行分型。將DLBCL分為3種亞型，即：帶有生發中心標記的生發中心來源B細胞（GCB）DLBCL；活化B細胞樣（ABC）DLBCL，即表面帶有外周血B細胞在體外受到刺激後正向調節產生的生物標記；以及未能確定細胞來源的第三型。
GCB和ABC亞型在染色體突變，信號通路的激活以及臨床預後方面存在差異，GCB型DLBCL患者總生存率高於ABC型DLBCL。分析疾病基因表達譜的常用方法是從冷凍組織中提取RNA做微陣列分析，然而因其價格昂貴，並不是每位患者都可以承擔。於是，免疫組織化學技術得以廣泛應用，如Hans分類，即利用CD10、bcl－6和IRF4/MUM1抗體可以將GCB和非GCB區分開。值得注意的是，這兩組分型與DLBCL分子分型和治療方法的選擇並沒有「必然聯繫」。
近幾年，Scott等提出了一種應用於甲醛溶液固定，石蠟包埋組織粗略判定細胞來源的方案，即Lymph2Cx試驗。將這種方法與冷凍組織的金標準Affymetrix－based方法做比較，契合率很高，對預後的判斷也基本一致。Lymph2Cx試驗實現通過對比基因表達來判別細胞來源。同時也有其他新方法（從甲醛溶液固定的石蠟包埋組織中抽提RNA並定量分析）提供的結果和傳統晶片基因表達譜的結果一致，並且預後與細胞來源具有相關性。這些方法在大多數實驗室中雖然沒有得到廣泛應用，但可以提供一種能替代免疫組織化學的方法。
過去幾年，我們了解到不同的細胞來源分型對治療藥物敏感性不同。應注意的是即使將ABC型DLBCL和GCB型DLBCL看作是不同的疾病，這兩種亞型之中也存在明顯的異質性。在DLBCL病例中，免疫組織化學結果顯示，MYC和bcl－2均陽性（「雙擊」淋巴瘤）且未發生基因異常。這種病例預後較差，中樞神經系統復發率較高。同時也發現這種類型幾乎只發生於GCB型DLBCL。ABC型DLBCL患者和MYC異位的患者具有高復發的危險。但是當MYC異位位於非IgH鏈或者MYC和bcl－2蛋白表達水平較低時，疾病的惡性程度會降低。MYC重排以及較低程度的基因擴增，發生於5%~14%的DLBCL中，這些突變常與bcl－2和bcl－6的重排同時出現。
二、根據DLBCL細胞共識集群的分型
分型的方法對治療方案的有效選擇至關重要，不同亞型對治療的反應可能截然不同。一些研究者認為細胞來源的分型並沒有闡述腫瘤細胞生物學特性。治療靶點的發現以及更有效的治療策略的提出，為患者個性化治療提供了新的思路。因而有研究人員提出不使用細胞來源的方式對DLBCL進行分型，而是利用共識集群和綜合基因分析方法來確認DLBCL未知的生物異質性，並給出腫瘤分型。通過比較DLBCL基因標誌物，運用全基因組陣列以及多聚類算法，得出腫瘤細胞內本質區別的幾個分型。B細胞受體/增殖集群（BCR）的DLBCL，表現為編碼BCR信號通路組成部分的基因上調和B細胞受體陰性的DLBCL；宿主應答型DLBCL（HR－DLBCL）主要表現為活躍的宿主炎性浸潤，以及非宿主應答型DLBCL。
BCR－DLBCL表達更多的細胞周期調節基因如CDK2和MCM（微小染色體維持蛋白缺乏）家族成員，DNA修復基因如PMS2家族成員以及H2AX等，以及B細胞重要的轉錄因子包括PAX5、OBF1、E2A、bcl－6、STAT6和MYC。在臨床試驗中，Bruton酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼（Ibrutinib），以及PI3Kδ抑制劑Idelalisib的發現使B細胞惡性腫瘤治療發生重大轉變。這些抑制劑的靶向分子不只包含於BCR通路，而且也包含其他激酶。Ibrutinib抑制慢性淋巴細胞性白血病（CLL）細胞中CCL3/4的表達，並迅速降低患者血漿中的CCL3和CCL4水平。與依賴於BCR下遊的信號通路的腫瘤不同，氧化磷酸化型DLBCL並不表現為激活/功能性BCR信號通路，氧化磷酸化標誌物可能是線粒體營養代謝過程中發生改變的一些分子類型，這些分子可以清楚的顯示氧化磷酸化過程在DLBCL分型中的功能。氧化磷酸化型DLBCL細胞的基礎氧消耗量（OCR）明顯高於非氧化磷酸化型DLBCL。編碼電子傳遞鏈複合物組成成分的基因在氧化磷酸化型DLBCL中選擇性上調，說明相比於其他DLBCL組群，在線粒體氧化代謝過程中存在潛在差異。HR－DLBCL的細胞表面標誌物通過宿主反應獲得，並不是腫瘤自身的基因探針富集分析得到的，HR分型高表達Notch2（表示成熟B細胞發育的特定階段的分子標誌物），這一集群富有T細胞介導的免疫反應以及經典的補體途徑，並且HR－DLBCL年齡較其他幾種分型輕。目前，仍沒有針對宿主應答型惡性B細胞的特異性抗體，HR－DLBCL患者應用經驗性化療方法的效果並不比其他類型的好，這可能說明其免疫應答無效或抑制。這種全面共識集群的分型對聯合化療的經驗預見性較低，但是這種分型的腫瘤是對針對性幹預有效的主要集群。如氧化磷酸化－DLBCL型的蛋白酶體亞基表達上升，可以調控線粒體膜電位和細胞凋亡。這種類型的DLBCL可能對蛋白酶體阻斷劑或bcl－2家族抑劑敏感。HR－DLBCL型可能對免疫調節方法更加敏感。
細胞來源的分型方式定義了「GC樣」DLBCL，這一分型對聯合化療效果更佳，比較細胞共識集群分型和細胞來源分型，53%的BCR－DLBCL的患者和46%的Oxphos－DLBCL患者是GC樣DLBCL，其他患者屬於ABC型或未分類型DLBCL。細胞來源和細胞共識集群分類系統都是高度可重複性的，它們沒有重疊體系，這說明它們涵蓋了DLBCL不同的生物學信息，對疾病的複雜程度又有了進一步的了解。
三、DLBCL的特殊分型
縱隔大B細胞為主型（PMBCL）是與全身性DLBCL不同的分型，約有15%~30%的病例是未分類型。PMBCL是縱隔腫瘤，與霍奇金淋巴瘤有明顯的相似性，它被認為從胸腺後生發中心來源B細胞遷移到胸腺發育而來，大多數PMBCL患者對化療方案效果較好，如DAEPOCH－R（依託泊苷、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺和阿黴素聯合利妥昔單抗）而且大多數病例沒有做縱隔放射治療。這一類型淋巴瘤在2008版WHO淋巴瘤分類中被認為是獨立於全身性DLBCL的臨床病理類型。
PCDLBCL－LT是DLBCL中發病率很低的一個類型，發生於腿部皮膚，典型表現是單獨或多個生長斑塊，通常只生長在一條腿上，腫瘤進展迅速、預後差，年齡較小者預後較好。PCDLBCL－LT可能是一種「皮膚性」的ABC型DLBCL，具有相似的細胞遺傳學譜和MYD88的致癌L265P高突變率。腿型對放射治療聯合化療方案較為敏感（利妥昔單抗+環磷醯胺+阿黴素+長春新鹼+潑尼松以及放射治療）。另外仍有一種分型PCNS－DLBCL，它的抗腫瘤免疫反應弱於非中樞性DLBCL，這導致了它預後較差，樹突狀細胞和T細胞免疫佐劑可提高PCNSL的治療反應。
有學者報導22例惡性淋巴細胞的胞核中帶有EB病毒編碼的RNA，此現象有一定的年齡相關性。EB病毒陽性的老年DLBCL患者臨床預後較差，治療效果不佳。2008版的WHO分型中包括了「老年人EB病毒陽性的DLBCL」類型，認為>50歲的EB病毒陽性的DLBCL患者的預後較EBV陰性的患者差。但臨床發現，EB病毒陽性的DLBCL在年輕患者中的發生率也很高，預後並沒有想像中差。然而，未有數據能證實年輕患者與較好或較差預後相關。在EB病毒陽性的DLBCL患者中，CD30高表達則總存活率較低，即CD30與較低總生存率密切關係。2016版的WHO分型將其修訂為「EB病毒陽性的非特殊型DLBCL（not otherwise specified，NOS）」，NOS是強調有其他類型病例可能存在腫瘤性的EB病毒陽性大B細胞，例如淋巴瘤樣肉芽腫病。
DLBCL在成人的淋巴瘤中最為常見，約佔30%~40%，其分類系統複雜，生物學上分子標誌物繁多，預後差異較大。2016版WHO對DLBCL的分型有幾點修訂，其對臨床治療方面有重要的指導意義。Hans分類可以區分GCB型DLBCL和非GCB型DLBCL，但一線治療方案與之的相關性還存有爭議，ABC型DLBCL和GCB型DLBCL中基因變異與R－CHOP方案治療效果之間的聯繫仍然需要進一步研究。對DLBCL治療效果的局限性以及疾病的異質性的存在，一些研究者利用基因表達譜和細胞內生物學的信息對DLBCL進行分型。這幾種獨立集群的存在，為DLBCL發病機制和藥物研發提出了新的思路，並且推進了對於疾病個性化精準治療。但由於該種分型對實驗室環境要求較高，且暫時未有簡單便捷的生物學技術，使得這種分型的廣泛應用仍存在困難。近幾年對集群分析的認識在其他腫瘤類型中也有涉及，其利用基因表達譜和癌症基因組圖譜的分析和統計學研究尋找腫瘤細胞和患者的共性，對診斷和針對性治療提供了有力幫助。靶向治療成為了近幾年的研究熱點，但錯綜複雜的信號通路網，突變體的存在與否以及不同生物標誌物對治療預後的影響，需要我們不斷探索。同時，足夠的樣本量以及樣本寬度以及新近的研究方法，也成為DLBCL研究的必需。
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