...全國白血病·淋巴瘤會議│白鷗教授:套細胞淋巴瘤新靶向藥物進展

第十四次全國白血病·淋巴瘤會議│白鷗教授：套細胞淋巴瘤新靶向藥物進展

2017-07-21 來源：醫脈通

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中華醫學會第十四次全國白血病·淋巴瘤學術會議在哈爾濱盛大召開，在淋巴瘤專場上，來自吉林大學白求恩第一醫院的白鷗教授對套細胞淋巴瘤治療演進與新靶向治療進展進行了精彩報導，醫脈通簡要整理如下：

套細胞淋巴瘤（MCL）是B細胞淋巴瘤的獨立亞型，惡性程度高、病理組織學形態多樣，佔非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）的6%。MCL臨床病程多呈侵襲性，迄今為止MCL仍為不可治癒淋巴瘤，中位生存期僅3年。

一、病理特徵

 

目前多認為MCL起源於套區內層未受抗原刺激的淋巴細胞；按細胞形態可分為經典型及變異型（母細胞樣、多形性、小細胞性、經典型等）。除了B細胞免疫標記以外，還特別表達CD5，CyclinD1和SOX-11+。SOX11在CyclinD1陰性或陽性的MCL中均有表達，在成熟淋巴細胞中表達不明顯，因而可作為MCL更特異的生物標記。遺傳學特徵為t(11；14)(q13；q32)。

2016版MCL分型為ISMCL、經典型MCL和白血病型MCL，其中白血病型MCL佔10~15%。

MCL多發於老年人群，中位發病年齡65-67歲，男性多於女性。多數患者確診時為Ⅲ～Ⅳ期，雖然淋巴結起病常見，但大部分同時存在廣泛的結外侵犯及骨髓侵犯。

二、預後

國際預後指數（IPI）評分系統在MCL中的區分度不佳，在IPI的基礎上制定出MCL國際預後指數（MIPI）。經調整的MIPI系統包括4項：白細胞總數、LDH、ECOG、年齡。Ki-67指數是MCL一個較好的預後指標，Ki-67高的MCL患者預後一般更差。

母細胞性MCL通常都伴隨有高p53基因突變以及高Ki-67指數，因此預後更差。另外，SOX11、CDKN2A缺失和TP53基因突變，Myc的高表達以及miR-18b的過表達，都有可能與MCL的預後不良相關，需要更多的研究來證實。

結合Ki-67指數和MIPI評分系統能將MCL患者進一步分為不同預後的四組，這種聯合評分系統（MIPI-c，表2）在年齡≥65歲、<65歲以及是否接受大劑量阿糖胞苷治療患者中均具有良好的區分度，值得推薦。

三、MCL治療概況與演進

目前，MCL還沒有標準的一線治療，治療主要依據MIPI、年齡、是否合併有併發症、是否適合移植進行分層治療。在利妥昔單抗時代以前，主要是用CHOP/CHOPE方案等傳統化療，但療效差，總體反應率（ORR）為13%-31%，5年OS<30%。利妥昔單抗時代，利妥昔單抗聯合CD20單克隆抗體進行治療，R-CHOP方案使患者完全緩解率（CR）超過30%，對PFS和OS無顯著差異；隨後，應用強化方案聯合造血幹細胞移植（ASCT）可改變患者的長期生存，ORR可達ORR90%、CR60%-70%、5年OS＞70%。近年來，隨著新靶向藥物聯合治療的發展，MCL患者的療效得到進一步改善。

1.  MCL的分層治療

MCL分層治療主要分為兩個方面。

第一個方面為年齡小於65歲，無併發症，適合移植，可耐受高強度治療的患者。這類患者誘導治療首選大劑量阿糖胞苷高強度誘導方案同時聯合利妥昔單抗，隨後自體幹細胞鞏固治療。研究發現，R-HyerCVAD，R-CHOP/R-DHAP和R-CHOP+HDAraC等方案可延長年輕患者的PFS和OS。

另一方面是年齡大於65歲或雖小於65歲但不適宜移植，不能耐受增強方案或ASCT的患者。目前主要著重於免疫化療，包括R-CHOP方案、R-FC方案、R聯合苯達莫司汀（B-R）方案以及R-BAC。多項研究對比了這些方案的療效。結果發現，R-CHOP方案的總生存率顯著優於RFC方案，BR方案的PFS顯著優於R-CHOP方案，並且BR方案毒性反應減小，服藥方便。因此，這類患者首選BR方案，但苯達莫司汀在我國尚未廣泛應用，因此R-CHOP仍是目前我國臨床上比較首選的方案。

2.  新靶向藥物進展

雖然數十年來MCL的治療已顯著改善，但仍有部分患者在高強度治療後復發，且復發後預後極差，總生存不足2年，並且繼發性MDS和AML發生率也隨之增加。另外，老年患者對高強度治療不能耐受。因此，諸多問題的解決方法寄託於新靶向治療。隨著對NF-KB、BTK、PI3K/AKT/mTOR等信息傳導通路的深入理解，多種靶向新藥研發用於B細胞腫瘤的治療，如硼替佐米、來那度胺、Ibrutinib、Idelalisib和替西羅莫司等。

硼替佐米

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可選擇性抑制蛋白酶體的活性，從而抑制腫瘤細胞的生長並誘導其凋亡。3期臨床研究LYM-3002中，487例初治MCL患者隨機接受R-CHOP或VR-CAP（bortezomib替代長春新鹼）治療，中位隨訪40個月，CR為42% vs 53%，中位反應持續時間18.0 vs 42.1個月，OS 56.3月 vs 未達到；4年 OS 54% vs 64%，PFS 14.4月 vs 24.7月。安全性分析顯示，VR-CAP組不良反應發生率較高（38% vs 30%），但研究中未減少用藥劑量，延遲治療、終止治療以及治療相關死亡率均為增加，嚴重不良反應較低。因此，VR-CAP方案可能成為初治MCL，不行ASCT患者的標準治療。

第58屆ASH大會報導了VcR-CVAD方案治療MCL的長期隨訪數據。30例入組患者（中位年齡61歲）接受了VcR-CVAD方案（利妥昔單抗、硼替佐米、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、地塞米松），隨後接受利妥昔單抗鞏固治療和維持治療。結果顯示，6年PFS和OS的分別為53.1％和69.8％，<60歲 vs ≥60歲患者的PFS和OS無顯著差異，5年後未觀察到MCL復發，且未增加遠期毒性。因此，VcR-CVAD方案可作為初治MCL的有效選擇之一。

來那度胺

研究發現，來那度胺單藥治療57例復發/難治性MCL（R/R MCL）患者，ORR 35%,CR/CRu 12%,PR 23%，中位PFS為8.8m，中位OS未達到，這就表明來那度胺治療R/R MCL有效。另外，研究人員比較了來那度胺和研究者選擇治療254例R/R MCL患者的療效，中位隨訪15.9個月，來那度胺單藥治療可明顯延長PFS，且不良反應可以耐受。目前正在研究來那度胺與其他方案聯合治療的療效。

Ibrutinib

研究發現，Ibrutinib單藥治療111例R/R MCL患者，中位隨訪15.3個月，ORR為68%，CR為21%，PR為47%，中位PFS為13.9個月，中位OS未達到。同時，研究人員發現，硼替佐米、基線水平以及高危因素不影響Ibrutinib的療效。2013年11月，FDA批准了該藥治療MCL。但2016年發表於《柳葉刀子刊》的一項亞組分析提示，Ibrutinib不能改善Ki67增高的MCL患者的不良預後。

替西羅莫司

替西羅莫司是雷帕黴素重要的衍生物，為哺乳動物雷帕黴素靶蛋白受體（mTOR）的抑制劑。替西羅莫司可阻止瘤細胞生長，使腫瘤體積縮小，還能誘導腫瘤細胞自噬。

有研究顯示，替西羅莫司的單藥試驗顯示不同劑量對MCL患者都有一定療效。Ⅲ期試驗觀察替西羅莫司治療復發/難治性MCL患者，ORR 22%，CR為2%，PR為20%，藥物不良反應為粒細胞和血小板減少。

另有研究應用替西羅莫司加利妥昔單抗治療復發/難治性MCL，結果顯示ORR 59%，CR率19%，PR率40%。此外，替西羅莫司與硼替佐米、來那度胺和苯丁酸氮芥等藥物聯合應用都取得較好的療效。

新藥聯合化療方案

基於這些新藥在研究中表現出來的療效，研究人員開展了一系列研究探討新藥聯合化療對初治MCL的療效。結果表明，新靶向/雙靶向治療方案能進一步改善非ASCT MCL患者的預後。

另有研究探討了新藥聯合靶向治療後進行維持治療，MCL緩患者的療效得到了進一步改善，EFS和OS均達100%。

四、結語

MCL是一種高度異質性、組織學形態多樣的B細胞腫瘤，具有相對特徵性的t（11；14）（q13；q32）遺傳學異常，在小部分CCND1陰性的MCL中可能存在CCND2易位或過表達，細胞核SOX11的表達增加可以有助於鑑別診斷。MIPI、Ki-67、CDKN2A、TP53基因缺失及CCND1突變等新型分子指標作為MCL的預後評估因素。

利妥昔單抗、中高劑量阿糖胞苷和一線ASCT使年輕MCL患者預後得到較大提高，對於老年患者，採用新型藥物聯合低強度化療誘導並且序貫利妥昔單抗維持治療可以顯著提高患者生存。

目前，腫瘤治療的新靶點及其靶向藥物層出不窮。研究者將這些新的靶向藥物用於控制腫瘤的發生、發展，從而形成了新的治療理念。現在的研究熱點是幾個靶向藥物相互聯合治療MCL，相信這種聯合治療具有良好的應用前景。

註：文中圖片均來源於白鷗教授PPT

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