瀰漫大B細胞淋巴瘤:異質性分層下的當代治療策略探索

導讀

瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBLC)為常見的陽性淋巴瘤，也是最常見的非霍奇金淋巴瘤。DLBLC有很高的異質性，R-CHOP方案為DLBLC治療的基石，但仍有30~40%的病人產生耐藥和復發。如何解析DLBLC的異質性，如何給DLBLC患者設計更好的治療方法，是目前面臨的難題。

第十五次全國白血病·淋巴瘤學術會議上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的趙維蒞教授從臨床異質性，病理異質性和基於分子分型的治療探索三方面對DLBLC的治療策略進行了介紹。

趙維蒞教授首先在臨床異質性方面強調了IPI分級的重要性，IPI分級為治療中最常用的臨床分級方法，IPI分級為重要的臨床相關獨立因素，能為後續治療定下方向。IPI基礎上的NCCN-IPI分級對患者的年齡和LDH進行分層，同時指出患者特殊的結外病灶。國外研究表明NCCN-IPI分級能夠很好地界定患者的危險程度，而瑞金醫院也對1506例患者進行分析，發現低危病人有較高的治癒機率，而高危病人的五年生存率只有27%，需要對這部分病人採取更積極的治療方法。

在病理異質性當中，趙維蒞教授提到了MICM(S)分型的概念。即傳統的白血病分型中加入系統生物學(S)。目前已有系統生物學方法將單個基因的檢測轉化為更為高效，經濟的Panel檢測。形態學特點方面2016年WHO對DLBLC診斷標準進行更新，從病理學的診斷逐漸過渡到分子生物學。免疫表型方面細胞來源對於治療藥物選擇和疾病預後非常重要，但基因的表達譜在患者中開展難度較高。細胞遺傳學方面需要對雙表達/打擊類型的淋巴瘤患者進行區分。而在分子生物學方面NIH/NCI分型將患者分為MCD、BN2、N1、EZB四種分子分型，但只能對40%的DLBLC患者進行篩選。丹娜—法伯癌症研究所提出的分子分型能夠對所有DLBLC患者進行篩選，但該方法檢索較為複雜，難以在臨床當中進行推廣。

在對瑞金醫院的179例DLBLC患者進行NCI/NIH分型後發現，由於中西方國家患者的差異，只有26%的患者可以進行分型，因此對於中國患者來說需要一種較為簡單，同時具有臨床操作性的分子分型方法。瑞金醫院在對601例DLBLC患者分析後，通過指標篩選選擇了82個基因對患者進行分子分型。該分子分型方法將基因分為兩類，一類為預後相關基因，判斷哪些病人容易出現復發，另一類為治療相關基因，判斷何種靶向藥適合病人。該分子分型方法不僅操作上相對簡單，同時經濟上對於患者負擔也並不沉重，目前正在申請專利中。

談到基於分子分型的治療探索，趙維蒞教授表示R-CHOP方案中利妥昔單抗能給低危，BCR通路存在相關突變等DLBLC患者帶來更多獲益，減少疾病復發的情況。六個療程的化療聯合八個療程的利妥昔單抗為DLBLC的經典治療框架。一項針對中國患者的多中心臨床研究希望了解增加蒽環類藥物是否能夠提高部分患者的療效，結果顯示在年輕的中危DLBLC患者中，增加蒽環類藥物可以提高疾病的緩解率，延長患者的PFS。同時研究發現增加蒽環類藥帶來的心臟毒性與標準劑量的阿黴素水平相同，並不會對後續治療帶來困難。

趙維蒞教授因此提出對中國DLBLC患者治療的總體策略，對於低危DLBLC患者，在八個療程的利妥昔單抗的基礎上，可以在保證療效的情況下進行簡化。對於中危DLBLC患者，增加蒽環類藥物可以帶來獲益，需要其他臨床研究確定在中危患者疾病緩解後是否需要進行自體移植，以及自體移植的標準。而對於高危DLBLC患者，仍需要一些循證醫學證據來確定如何使用R-CHOP方案。

研究發現伊布替尼對於年輕DLBLC患者有較好的療效，但是對於老年DLBLC患者療效提升不顯著。趙維蒞教授強調了對老年患者使用伊布替尼的過程中需要加強對副作用的管理，需要有效預防感染情況。而另一個值得關注的藥物是維納妥拉，最近一項I期研究實驗發現對於維納妥拉Bcl-2陽性DLBLC患者有較好的療效，還需要後期研究確定適用維納妥拉的患者人群。國內也對西達本胺在老年高危DLBLC患者中的療效進行了探索，在二次研究中發現西達本胺能夠提升患者療效。國內同時還對地西他濱的療效進行了臨床研究，發現對於年輕DLBLC患者療效有所提升，但趙維蒞教授強調對於老年患者需要警惕骨髓抑制的毒性。

對於復發難治的患者，在進行DHAP、ICE、GDP等二線治療後，若患者能達到CR或PR，進行自主幹細胞移植仍有達到長期緩解和治癒的可能。但對於二線治療仍沒有效果的原發耐藥患者，未來可能需要依靠Car-T治療。目前Car-T治療的完全緩解率可達50%左右，但Car-T治療存在一定風險，同時價格相對較高，如何判斷何種病人對Car-T治療更加敏感，也是目前的一個課題。

目前研究發現Car-T治療的療效和淋巴瘤微環境的免疫抑制狀態有關，免疫抑制狀態越強，腫瘤相關巨噬細胞激活越明顯，病人越難在Car-T治療後達到完全緩解。同時研究發現部分免疫檢查點與患者的療效存在關聯，對於Car-T治療可能潛在無效的患者，使用Car-T治療聯合免疫檢查點抑制劑可能提升患者的療效。

趙維蒞教授最後對DLBLC的治療前景予以了展望：隨著對DLBLC的不斷了解，DLBLC分子分型的進一步細化，希望未來臨床醫生能夠更有依據地對患者進行個體化治療，讓每個患者擁有治癒的可能。