瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常見的類型。在免疫化療時代，仍有超過30%的患者無論通過二線拯救性強化療方案，還是通過造血幹細胞移植，依然沒辦法解決其長期生存的問題。特別是對R-CHOP方案（利妥昔單抗聯合環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼+潑尼松）發生抵抗的DLBCL，無論其臨床分期是早期，還是從基因學角度來講是一個低危、中危分層，其最終長期生存的希望非常小。目前臨床亟需尋找一些解決方案來提高這些難治患者的長期生存問題。
一、CAR-T治療R/R-DLBCL的臨床試驗
近年來，CAR-T細胞治療難治復發急性淋巴細胞白血病取得較大的成功，現在發展到應用於瀰漫B細胞淋巴瘤也取得了不俗的成果。那麼在臨床上，國外有一些做得比較早的試驗，現在也公布了很多數據。在這裡跟大家分享幾個比較大的臨床試驗目前的情況。
ZUMA研究
是最早的CAR-T治療R/R-DLBC的臨床試驗，採用的CAR-T細胞以CD19為靶點，以CD28為共刺激信號分子。ZUMA研究從ZUMA1一直做到現在的ZUMA9，目前到了真實世界研究階段。其現在已經有超過295例的入組患者。通過分析這些患者前期的試驗數據，我們得到了一些很寶貴的有關CAR-T治療的經驗。首先CD19和CD28偶聯的CAR-T細胞，其細胞因子釋放症候群（CRS）反應相對來說出現比較急，而且比較重。在這組患者中，32%的患者因為CRS反應需要進入ICU治療。此外研究發現，對部分緩解（PR）患者再次給與同樣的CAR-T治療，不能提高療效。
JULIET研究是一項國際性多中心研究，採用的CAR-T細胞以4-1BB為共刺激信號分子。研究結果發現，4-1BB共刺激信號的CAR-T治療的不良反應似乎要比CD28共刺激分子這樣的CAR-T稍微低一些。
回顧以上CAR-T治療復發難治DLBC的臨床試驗，我們看到還有很多問題需要解決：
首先是復發難治患者的治療時機，什麼時候把CAR-T技術引入到患者治療過程中，現在還需要探索；
第二，CAR-T的完全緩解（CR）率有待進一步提高；
第三是患者緩解以後，療效的維持及緩解後治療；
最後是臨床處理毒性反應，也就是CRS反應的處理的經驗和標準。
二、成人淋巴瘤科CAR-T治療淋巴瘤/骨髓瘤的成果
目前我們開展的免疫治療相關的研究包括：CD19-CAR-T治療復發難治B細胞惡性腫瘤、CD19/CD22-CAR-T序貫治療復發難治DLBCL、BCMA-CAR-T治療復發難治多發性骨髓瘤。
▍患者臨床特點
目前，成人淋巴瘤科治療的復發難治患者中，包括DLBCL、伯基特淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、多發性骨髓瘤。所有患者進入CAR-T治療的時候，分期均較晚，主要以III、IV期為主。所有患者既往都經過非常多的治療，平均化療10個療程左右。而更困難的是，有些患者是做過自體移植後出現復發進展，還有在外院做過CAR-T細胞治療。總的來說，患者均接受了特別多的治療，並且入院時大部分患者為疾病進展期，這些患者相對來說比較困難。
▍CAR-T治療療效
患者接受CAR-T治療後的早期完全緩解率64%，總緩解率大概在70%左右。骨髓瘤效果明顯。相對來講，比較困難的就是治療多次後失敗且進展迅速的DLBCL和伯基特淋巴瘤，這類患者療效欠佳。
▍CAR-T治療的安全性
患者總體CRS的發生率為80%左右，約70%為I-II級，嚴重的III-IV級的CRS僅為13.20%。CRS的發生中位時間大概在第5天左右（1-11）。
典型病例分享
▍病例1：
DLBCL
院外診斷DLBCL，非生發中心，IVB期。在院外接受多個治療，4個R-CHOP方案後，PET評估為PR，然後加了R2-CHOP（來那度胺聯合R-CHOP）和自體造血幹細胞移植，PET評估是完全緩解。移植之後3個月，鞏固了2個療程的R2-CHOP，給予來那度胺維持。
但是患者在來我院前3個月左右就開始出現腹痛伴發熱，外院就診發現左上腹一個6.7cm x 8.4cm x 7.1cm的新發大包塊，同時在雙肺、左腎都有多髮結節，外院考慮疾病復發，後給予GDP（吉西他濱+順鉑+地塞米松）化療，但化療無效，並且疾病進展。為進一步治療來我院。
入院時，患者狀態很差，發燒、消瘦、皮膚鞏膜黃染。腹部略膨隆，血紅素很低，乳酸脫氫酶偏高。我們覆核了患者的病理，其病理仍是非生發中心的瀰漫大B。該患者的診斷比較明確，DLBCL，非生發中心來源，IVB期；自體造血幹細胞移植後復發；不全腸梗阻；消化道出血。患者現在的問題是復發難治，既往化療強度已經足夠，而現在腹部有大包塊，還伴有腸梗阻和消化道出血。
我們既往做CAR-T特別擔心CAR-T反應有消化道大出血的風險，所以說這是治療的一大障礙。其次，患者肺受累，肺部容易出現CRS反應，肺部咳血等肺部併發症，而且患者一般情況差，耐受性差。
對這個患者的治療，不能直接開始進入CAR-T程序。我們要適當地控制其腫瘤，因為他的出血、梗阻都跟腫瘤有一定的關係。所以我們先開始治療腸梗阻、消化道出血，設計合理的減瘤預處理方案。選擇靶點之後，開展CAR-T治療。因為這個患者是首次做CAR-T，所以我們選擇了鼠源CD19-CAR-T，並在回輸後處理CRS反應。經過治療之後，患者主觀症狀明顯改善，消化道出血、腹痛消失、飲食呼吸正常，一般狀況已經改善。CAR-T 60天後PET-CT評估原發病灶清除。
▍病例2：
多發性骨髓瘤
老年男性，骨髓瘤病史10年。2006年體檢發現球蛋白升高，未診治。三年後出現了腰痛，院外確診多發性骨髓瘤IgG-KAP型。院外接受多個化療，PAD（硼替佐米+多柔比星+地塞米松）、VAD（長春新鹼+多柔比星+地塞米松）用完之後達到了CR。隨後進行自體移植，來那度胺維持治療。同時還輸了8次的CIK（細胞因子誘導的殺傷細胞）。
2014年，疾病進展，進展之後打了PAD4個療程之後有緩解，計劃再次做造血幹細胞移植，但是採集外周血幹細胞失敗。進展後又進行了PCD（硼替佐米+地塞米松+環磷醯胺）、PRD（那度胺+硼替佐米+地塞米松）、西達苯胺、卡非佐米、來那度胺等治療，而且這
個患者還用了CD38單抗、地塞米松和泊馬度胺治療。
但是依然還是出現了腰椎佔位，病理提示髓外漿細胞瘤。
2018年底，因為治療過程中出現過肺部真菌感染，因胸悶胸痛行冠狀動脈支架植入術。然後2月份做PET-CT，髓外的病灶在胰尾、骨頭都有。2019年3月一直服用BCR2抑制劑，後因血象低停藥。為進一步治療收入我科。
入院查體，狀態較差，輪椅推入病房。血小板較低，同時球蛋白偏高，乳酸脫氫酶偏高。外周血可見2%的漿細胞，骨髓形態可見52%的異常漿細胞，流式檢測可見14.85%的異常漿細胞，表達CD269（BCMA）。二代測序提示TP53突變、KARS變異。這個患者的問題是年齡較大，一般情況差，肺部真菌感染病灶，既往多種化療方案、放療效果欠佳，多種免疫調節劑及CD38單抗治療無效。
針對該患者，我們給予了減量預處理化療。同時對於這種老年患者，我們既往經驗是BCMA-CAR-T的CRS反應較重。
分別在第1天和第14天分兩次進行CAR-T回輸。
輸完之後，患者CRS反應只有1級，主要是發熱。回輸30天和46天時，評價療效。在CAR-T回輸30天，IgG和CAR靶點都已經降到正常。30天骨穿，骨髓裡的漿細胞已經全部都開始轉陰了。PET-CT檢測發現患者髓外病變清除。
小結
未來我們需要探索和解決的問題：
第一是CAR-T治療前對於一些腫瘤負荷比較重的患者，直接進行CAR-T治療效果欠佳，需制定個體化治療策略；
第二是多靶點和多結構的CAR-T的聯合序貫的應用，進行更好的組合；
第三，對於維持治療來講，我們現在更傾向於提高微小殘留病（MRD）的監測，在監測情況下探討患者的維持治療的策略。