黃河教授:CAR-T細胞治療未來發展新方向

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2020年11月5日-11月8日，由重慶市醫學會主辦，中國中西南血液病協作組、重慶市血液內科醫療質量控制中心、陸軍軍醫大學新橋醫院血液病醫學中心承辦的第九屆造血幹細胞移植兩江論壇、第十八屆中國中西南血液病協作組學術會議於在重慶舉辦。本屆盛會聚焦血液病最新診療進展，主要通過專題講座、大會報告、討論交流的形式與血液領域同道一起進行學術互動。會上，浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河教授以「造血幹細胞移植與細胞免疫治療進展」為題進行了分享，醫脈通匯總其精華，分享如下。

黃河 教授

教授、主任醫師、博士生導師

浙江大學求是特聘教授，浙江大學醫學院附屬第一醫院院長，浙江大學醫學院副院長

浙江大學血液病研究所所長

浙江大學醫學院附屬第一醫院血液骨髓移植中心主任

中華醫學會血液學分會造血幹細胞移植學組副組長

中華骨髓庫專家委員會副主任委員

浙江省醫學會血液學專業委員會主任委員

浙江省抗癌協會血液學專業委員會主任委員

亞太血液造血幹細胞移植學會常委

黃河教授表示，CAR-T治療前景廣闊，2012年，首位接受CAR-T治療的急性淋巴細胞白血病（ALL）患者Emily至今仍無病存活。目前CD19-CAR-T細胞治療B細胞惡性血液腫瘤較為成熟，多項研究均證明了CAR-T細胞治療在ALL和淋巴瘤患者中的療效。但目前CAR-T細胞治療仍然面臨諸多挑戰，如在急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）中的復發問題，在B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中完全緩解（CR）率有待進一步提高的問題。

CAR-T細胞橋接半相合造血幹細胞移植減少復發

如何解決CAR-T細胞治療後復發的問題？黃教授表示CAR-T細胞治療ALL後橋接半相合造血幹細胞移植可減少復發。

在一項全國11家醫院參與的研究中，共納入122例接受CAR-T細胞治療後達到CR的ALL患者，其中55例接受半相合造血幹細胞移植，67例未接受移植，經過2年的隨訪，兩組的2年累積復發率（CIR）分別為27.6%和67.2%，2年總生存（OS）率分別為77%和32%。可見橋接半相合造血幹細胞移植與良好預後相關。進一步多因素生存分析結果顯示：移植前微小殘留病（MRD）陰性和MRD陽性患者的2年OS率分別為83.3%和62.7%，2年CIR分別為17.3%和65.8%（未移植患者67.2%），因此，移植前MRD達到陰性患者的生存情況較好。同時，安全性結果顯示移植後未增加毒副反應。

因此，CAR-T細胞橋接半相合造血幹細胞移植對於減少ALL復發是一種較好的治療選擇。

在CAR-T橋接移植後，如何進一步提高療效？黃教授表示移植物抗宿主病（GVHD）的預防非常重要。在目前的新藥時代，蘆可替尼在移植後GVHD的預防和治療中都有較好的療效。但是，使用蘆可替尼後需要密切注意感染情況。總的來說，蘆可替尼可以為提高造血幹細胞移植的療效提供一個選擇機會，值得進一步研究。

PD-1定點整合CD19-CAR-T細胞治療療效提高

黃教授表示PD-1定點整合可提高CAR-T治療的療效。

淋巴瘤細胞表面高表達PD-L1，PD1/PD-L1信號通路是阻斷CAR-T細胞殺傷的關鍵分子。目前，黃教授及其團隊正在做PD-1定點整合CD19-CAR-T細胞治療淋巴瘤的初步工作。在體外和動物體內實驗中取得了令人滿意的效果，PD-1定點整合CD19-CAR-T細胞活化效率高、衰竭信號PD-1表達低、體外殺傷能力優。全球首個PD-1敲除CAR-T細胞治療淋巴瘤的研究獲批，已完成2例1期臨床研究，結果顯示，PD-1定點整合的CD19 -CAR-T細胞能有效清除R/R B-NHL患者腫瘤細胞。黃教授表示，阻斷PD-1的CAR-T細胞產品是未來的重要發展方向。

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