iPSC來源的CAR-巨噬細胞(CAR-iMac)用於新型免疫細胞治療

　　責編 | 兮

　　近日，浙江大學基礎醫學院/浙江省良渚實驗室張進團隊與浙江大學藥學院翁勤潔團隊以及浙江大學附屬第一醫院黃河團隊聯合在Journal of Hematology & Oncology雜誌上發表標題為Pluripotent Stem Cell-derived CAR-Macrophage Cells with Antigen-dependent Anti-Cancer Cell Functions的文章，首次報導了基於誘導多能幹細胞(iPSC)分化的表達嵌合抗原受體的巨噬細胞(CAR-iMac)在腫瘤的免疫細胞治療中的應用。

　　

　　嵌合抗原受體T細胞免疫療法 (CAR-T therapy) 是近年來發展非常迅猛的一種新型細胞免疫治療技術，它在腫瘤治療尤其是某些血液腫瘤方面有十分顯著的治療效果。但該療法也存在諸多挑戰，包括T細胞難以浸潤實體腫瘤，在複雜的腫瘤微環境中被抑制且產生耗竭，對原代T細胞進行基因修飾效率有限且獲得的細胞具有較高的異質性、以及由於個性化製造過程導致的高額成本【1】。為了克服這些障礙，研究人員採用各種策略，包括優化嵌合抗原受體、改進T細胞的功能、優化T細胞亞群比例或採用其他類型免疫細胞【2,3】，以及製造「現貨」通用T細胞等。

　　在該項研究中，浙江大學的研究人員開發了誘導多能幹細胞iPSC分化得到的表達CAR的巨噬細胞(CAR-expressing iPSC-derived Macrophage, CAR-iMac) 用於腫瘤免疫細胞治療。誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）由人體外周血單核細胞經過重編程產生，具有分化成為多種體細胞的潛能，由於其來自病人本身、易於擴增、且具有單克隆基因修飾/編輯的便利性等優點，受到廣泛的關注，近年來得到了迅速的發展，其中一個重要的應用即是分化為免疫細胞。之前有研究報導利用iPSC分化得到CAR-T和CAR-NK 細胞【4,5】，它們對血液瘤和實體瘤都具有很好的殺傷效果。

　　

　　本研究利用iPSC的以上特性，得到的CAR-iMac細胞不僅具有很高的產率(>50x) 和純度（接近100% CD11b/CD14陽性），而且具有巨噬細胞的基因表達譜以及成熟巨噬細胞的吞噬、極化等功能。對分化產物的單細胞轉錄組測序分析以及擬時間分析顯示分化路徑從多能幹細胞到造血幹祖細胞，再到巨噬細胞與DC細胞。當與表達CD19抗原的淋巴瘤細胞或表達mesothelin抗原的卵巢癌細胞共培養時，CAR-iMac細胞展現出抗原依賴性的吞噬和殺傷腫瘤細胞的功能，以及抗原依賴性的向M1型巨噬細胞極化的功能（此前大量研究表明促進炎症的M1型巨噬細胞有助於抑制腫瘤，而抑制炎症的M2型巨噬細胞促進腫瘤發展）。CAR-iMac細胞在小鼠的血液腫瘤和實體腫瘤模型中也展現出抗原依賴性的抑制腫瘤細胞生長的能力。該研究為腫瘤細胞免疫治療提供了新的思路和廣闊的應用前景。

　　目前，人類iPSC來源的CAR-T, CAR-NK, CAR-M已經先後問世，並開始逐漸向臨床轉化。其中iPSC CAR-NK細胞已經開始了在B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的臨床試驗。相信未來更多iPSC來源的免疫細胞在腫瘤免疫細胞治療中會擁有廣闊的應用前景。

　　

　　醫學院博士研究生張麗和博士後田琳、餘華以及藥學院代曉陽和博士生王佳佳為文章的共同第一作者，張進研究員、黃河教授和翁勤潔副教授為本文的通訊作者。本項目還受到哈佛大學醫學院George Church團隊的支持以及鄭州大學第一附屬醫院許予明團隊的支持。

　　https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00983-2

　　參考文獻

　　1.June CH & Sadelain M, Chimeric Antigen Receptor Therapy.The New England journal of medicine379, 64-73 (2018).

　　2.Klichinsky M, et al., Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy.Nature Biotechnology(2020).

　　3.Noy R & Pollard JW, Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy.Immunity41, 49-61(2014).

　　4Themeli M, et al., Generation of tumor-targeted human T lymphocytes from induced pluripotent stem cells for cancer therapy.Nat Biotechnol31, 928-933 (2013).

　　5.Li Y, Hermanson DL, Moriarity BS, & Kaufman DS, Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity.Cell Stem Cell23, 181-192 e185 (2018).

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