改進CAR-T細胞治療臨床前評價的新方法

2020-12-06 騰訊網

美國看病服務機構和生元國際了解到，路德維希癌症研究所的科學家們已經開發出一種方法來顯著改善臨床前評價嵌合抗原受體(汽車)T細胞療法,免疫系統的T細胞從一個病人,設計針對特定腫瘤相關分子,然後種植和被癌症治療。發表在《實驗醫學雜誌》上的這項研究還報導了聯合工程的CAR-T細胞的構建和評估，並應用該方法在一個患有皮膚癌的黑素瘤的小鼠模型上檢驗了它們對腫瘤的影響。

儘管CAR-T療法已被批准用於治療血癌，但將其應用於實體腫瘤已被證明具有挑戰性。這在一定程度上是因為實體腫瘤複雜的微環境以各種方式抑制免疫反應，尤其是通過招募各種抑制免疫細胞。

「大多數研究CAR-T療法已經完成使用人類T細胞在小鼠體內缺乏自己的免疫系統——;因為如果他們有一個,它會攻擊人類CAR-T細胞,」歐文說馬爾他,路德維希癌症研究所研究員洛桑分公司領導這項研究與路德維希洛桑導演喬治Coukos。「但是腫瘤微環境會對T細胞產品產生巨大影響，所以我們對在免疫能力強的小鼠中使用工程小鼠T細胞進行研究非常感興趣。」這讓我們能夠觀察免疫系統和我們轉移的CAR-T細胞之間的動態相互作用。」

問題在於，小鼠T細胞很難在培養液中被設計和擴增到嚴格模擬CAR-T細胞療法所需的最佳數量。在目前的研究中，路德維希·洛桑小組首先制定了一套方案來克服這些困難。在其他方面，它包括在工程T細胞的培養和擴展中連續使用三種稱為白介素(IL-2、7和15)的免疫信號分子。

他們發現，使用該方法培養的CAR-T細胞在暴露於目標物時顯著激活。這些細胞也顯示出更年輕的跡象，並具有記憶T細胞的共同分子特徵，這些記憶T細胞在受到目標刺激時迅速生長。

這意味著，當你移植這些細胞時，它們是非常強壯的細胞，能夠迅速擴張以控制腫瘤。」

梅麗塔·歐文，路德維希癌症研究所洛桑分院研究員

Irving, Coukos和他的同事們隨後將他們培養的小鼠T細胞與嵌合抗原受體共同表達IL-15蛋白，促進記憶T細胞的形成。然後，他們檢測了這些「第四代」(4G) CAR-T細胞對小鼠黑色素瘤模型的療效，並將它們的活性與使用新方案生成的普通小鼠CAR-T細胞的活性進行了比較。

歐文說:「我們看到表達CAR-T細胞的IL-15可以更好地控制腫瘤，CAR-T細胞本身也可以更好地增殖和持久。」4G CAR-T細胞也不太容易發生程序性細胞死亡，並且表達了一種叫做PD-1的細胞表面蛋白，這種蛋白能促進T細胞自殺。

他們的分析顯示，4G CAR-T細胞不僅能更有效地殺死癌細胞。他們還重新編程了腫瘤的微環境，以增強這種殺傷能力。它們的使用導致了腫瘤微環境中針對癌細胞的自然殺傷細胞的激活，以及M2巨噬細胞的顯著下降，M2巨噬細胞抑制抗腫瘤免疫反應並支持腫瘤生長。

歐文說:「我們希望我們這項協議的發表將有助於T細胞工程界，並使T細胞療法的臨床前評估更加可靠。」

這項研究得到了路德維希癌症研究中心、歐洲研究理事會、比爾特瑪基金會和瑞士致癌集團的支持。

除了他的路德維希·波斯特，喬治·庫科斯還負責洛桑大學醫院(CHUV-UNIL)腫瘤科，並共同指導瑞士癌症中心(Leman)。Melita Irving也是UNIL CHUV腫瘤學系的小組領導。

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