自2017年底《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》出臺後，國內CAR-T細胞治療產品面臨「重新洗牌」，各產品臨床試驗需要重新進行註冊申報。據Clinicaltrials.gov資料庫，截止報告日期（2020年3月5日），國內已正式開展148個臨床試驗；結合國內臨床試驗註冊數據，共涉及CAR-T細胞治療產品131個。
近兩年，全球CAR-T研發進展迅速，除了已上市的Yescarta®和Kymriah®外，另有兩款CAR-T療法在2019年底向美國FDA遞交了上市申請。南京傳奇/楊森、藝妙神州以及多家中國生物醫藥公司開發的CAR-T療法也獲得了令人驚豔的數據。而Yescarta®（國內暫定名：益基利侖賽注射液）作為國內首個申請上市的CAR-T產品，已於2020年2月24日向中國NMPA提交了上市申請。
1、全球市場現狀
目前，全球共有兩款CAR-T細胞治療產品上市，其具體獲批情況見下表。
表1 全球已上市CAR-T細胞治療產品
數據來源：藥渡諮詢整理分析
根據公司年報，截止目前兩款上市產品的銷售情況見下圖。
圖1 全球兩大CAR-T上市產品銷售額（百萬美元）
數據來源：公司年報；藥渡諮詢整理分析
如圖所示，兩款CAR-T產品的銷售總體呈上升趨勢，但在具體銷售額上，吉利德的優勢表現得較明顯。吉利德Yescarta®2019年全年收入達到4.56億美元，年增長率為72.7%；諾華Kymriah®2019年全年收入為2.78億美元，年增長率為265.8%。
經過調研，造成這種銷售額差距的原因可能有以下三個方面：
1）吉利德的Yescarta®上市時間（2017.8.30）稍早於諾華的Kymriah®（2017.10.18）；
2）兩者首批適應症患者人群規模不同：諾華Kymriah®首批的小兒急性淋巴細胞白血病（ALL）作為一種罕見病，患者群體比吉利德Yescarta®獲批的霍奇金淋巴瘤患者少很多；
3）諾華Kymriah®生產周期較長，且在2018年大規模製造Kymriah®產品方面遇到了問題，直接導致其在2018年銷售額增長緩慢。
根據全球多家市場調研機構及商報[1-4]預測，未來五年內（至2025年）CAR-T全球市場CAGR介於34.5-58.5%之間，2025年市場規模介於52.5-87.2億美元之間。
根據2018年和2019年的實際銷售情況，本報告對全球CAR-T細胞治療市場進行了預測，預測結果見下圖。
圖2 全球CAR-T市場規模預測
數據來源：藥渡諮詢整理分析
如圖所示，2019年CAR-T全球5市場規模為7.34億美元，預計在未來五年間，CAGR將達到46.1%，2025年市場規模預計可達到67.75億美元。
2、臨床研發進展
我們對Clinicaltrials.gov資料庫導出的148個CAR-T臨床試驗進行了整理分析，2018年至今正式開展的臨床試驗個數時間分布見下圖。
圖3 國內CAR-T臨床試驗開展時間分布
註：圖中臨床試驗個數以試驗的「Start Date」為依據進行統計。
數據來源：clinicaltrials.gov
如圖所示，目前國內CAR-T臨床試驗個數保持「理性」增長，2018年全年開展臨床試驗共計59個，2019年全年開展臨床試驗共計81個。2020年開始至報告日期（3月5日）共開展8個臨床試驗。
以上148個臨床試驗具體臨床階段分布見下圖。
圖3 國內CAR-T臨床試驗開展時間分布
註：圖中臨床試驗個數以試驗的「Start Date」為依據進行統計。
數據來源：clinicaltrials.gov
如圖所示，目前國內CAR-T臨床試驗個數保持「理性」增長，2018年全年開展臨床試驗共計59個，2019年全年開展臨床試驗共計81個。2020年開始至報告日期（3月5日）共開展8個臨床試驗。
以上148個臨床試驗具體臨床階段分布見下圖。
註：r/r：復發性/難治性；NHL：非霍奇金淋巴瘤；ALL：急性淋巴細胞白血病；AML：急性髓細胞白血病；MM：多發性骨髓瘤。
數據來源：藥渡諮詢整理
由上表可知，在開發靶點中，研究最多的是治療血液瘤的靶向CD19的品種，其次是治療實體瘤的靶向BCMA和Mesothelin的品種。
國內針對CD19的CAR-T品種多達50餘個，其中進展最快的是國外已上市的Yescarta®，國內暫定名為益基利侖賽注射液，目前已在國內申請上市。此外，有5個中國1類品種處於臨床II期。
藝妙醫療的IM19是進展較快的中國1類靶向CD19的CAR-T產品，目前處於I/II期。最新公布的臨床試驗結果顯示：在療效方面，1個月完全緩解比例達到94%，3個月完全緩解比例達到90%。同時，IM19治療的每一位完全緩解受試者都達到了微小疾病殘留陰性。此外，IM19的6個月無復發比例達到82%，10位Ph染色體陽性受試者和3位造血幹細胞移植後復發受試者也都達到完全緩解。安全性方面，66例受試者有64例均發生了不同程度的CRS，佔比97%。其中61例患者發生了I-II級CRS，佔比92.4%。3例患者發生了III-IV級CRS，佔比4.5%。所有的CRS反應均在回輸後一個月內得到有效控制。
國內針對BCMA的品種共計14個，其中南京傳奇（金斯瑞子公司）的研發實力最強，其靶向BMCA的CAR-T品種LCAR-B38M在美國已經進展到臨床III期（NCT04181827）。該品種最初由南京傳奇生物研發，2017年12月，楊森獲得與南京傳奇共同開發、生產和銷售LCAR-B38M的全球化權益。
2019年12月，在美國血液學學會（ASH）年會上，楊森公布了LCAR-B38M的最新進展。CARTITUDE-1的研究包括1b/II期的研究，確定安全性、RP2D和療效。試驗招募了29名患者。安全性上，CRS的發生率為93%（27/29），其中2人為≥G3；有3人（10%）出現神經毒性，其中1人≥G3；出現一例劑量限制毒性（G4CRS），且因併發症在第99天死亡。療效上，在平均隨訪的6個月，ORR達到100%，其中CR為69%，VGPR為17%。
靶向Mesothelin的CAR-T品種共計5個，其中進展較快的是上海細胞治療研究院的PD-1Antibody Expressing mesoCAR-T Cells和浙江大學的Anti-MESOCAR-T cells，兩者均處於臨床I/II期。
在其他靶點CAR-T研發者中，博生吉安科、科濟生物、歸氣丹生物等公司都表現出了強大的研發實力，各公司均有多個不同靶向CAR-T產品進入到臨床階段。此外，多靶點CAR-T的研發也成為研究熱點方向之一。
福建醫科大學開發的CD123/CLL1CAR-T是一種雙靶點CAR-T細胞療法，目前處於治療復發和難治性急性髓細胞白血病的臨床II/III期研究。
上海優卡迪生物開發的CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞療法，處於治療胰腺癌的臨床I期，淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和前體B細胞淋巴母細胞性白血病-淋巴瘤的I/II期研究，以及治療非霍奇金淋巴瘤的臨床II期試驗階段。
3、結語
結合基因編輯技術和細胞療法的CAR-T細胞治療產品，成為基因療法的「黑馬」，紅極一時。特別是2017年美國FDA先後批准了2款CAR-T產品的上市——Yescarta®和Kymriah®，至此開啟了全球範圍內臨床開發的爆發式增長。
吉利德Yescarta®和諾華Kymriah®近年的全球銷售額均持續上漲，2019年全年收入分別為4.56億美元和2.78億美元。在未來五年間，預計CAR-T產品銷售額將以46.1%CAGR增長，至2025年市場規模可達到67.75億美元。
目前，國內CAR-T臨床研究呈「理性」增長，2018年至今，臨床研究共有148個，涉及的臨床在研CAR-T品種共計131個，其作用靶點主要集中在治療血液瘤的CD19靶點，其次是治療實體瘤的BCMA和Mesothelin靶點，且大部分產品均處於臨床I期。
另據國外媒體報導，製藥巨頭諾華在2019年12月初內部宣布放棄CAR-T在實體瘤領域的研究。消息一出，便引發全世界CAR-T公司的議論紛紛，各種唱衰之聲四起——「CAR-T已入冬」。然而，也有另外一種聲音，這或許是「留給初創型研發公司的最好機會」。
參考資料：
[1] Targo Consulting. CAR-T CellTherapy Market Analysis.
https://www.targo-consulting.co.il/wp-content/uploads/2019/01/CAR-T-Cell-Therapy-Market-Analysis.pdf
[2] Market Research Future. CAR-TCell Therapy Market Analysis.
https://www.marketresearchfuture.com/reports/car-t-cell-therapy-market-8102
[3] Coherent Market InsightsAnalysis.
http://www.cartbiomed.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=5&id=175
[4] Polaris Market Research. https://www.polarismarketresearch.com/industry-analysis/car-t-cell-therapy-market