對比2018,研究CAR-T的公司取得了哪些進展?

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，其在腫瘤治療上的有效性與安全性使其廣泛的應用於臨床治療，圖1為CAR-T的作用流程圖。CAR-T治療早在1989年首次被提出，但從2011年起對於此療法的研究才有了緩慢的進展，直到2105年，相關研究呈突飛猛進的增長趨勢，圖2為相關領域專利的申請趨勢圖[1]。2017年8月，諾華公司Kymrial（靶向CD19的CAR-T細胞）被美國FDA批准上市，標誌著CAR-T細胞療法真正進入臨床應用。

美國血液學會（ASH）成立於1958年，是世界上最大的關注血液疾病病因與基因治療的專業學會。

2018年，南京傳奇和合作夥伴楊森提供了LEGEND-2（NCT03090659）1/2期開放標籤研究的結果-客觀緩解率為88％（95％置信區間[ci]：76-95）。其中，74％的患者達到完全緩解（95％[ci]：60-85），4％的患者達到非常好的部分反應，11％的患者達到部分反應。值得注意的是，在42名CR患者中，39名患者（68％）骨髓中的微小殘留病變（MRD）。在所有患者中，中位隨訪時間為12個月，中位反應持續時間為16個月（95％[ci]：12-未達到[NR]），中位無進展生存期（PFS）為15個月，在MRD陰性的CR患者中，中位PFS為24個月。今年，其開發的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）取得了新的突破，試驗結果表明，JNJ-4528在治療29名R/R MM患者時表現出優異的療效，在中位隨訪時間為6個月時，達到100%的總緩解率。這些患者平均接受過5種前期療法，68%的患者對蛋白酶體抑制劑（PI），免疫調節藥物（IMiD），和抗CD38抗體三重耐藥，72%的患者接受過5種治療，31%的患者對5種療法耐藥。這些患者達到69%的完全緩解（CR）率，86%的患者達到非常好的部分緩解（VGPR）以上。在中位隨訪時間為6個月時，29名患者中有27名患者沒有出現疾病進展。

2018年，諾華公司在關鍵性臨床試驗ELIANA和JULIET中，對接受CAR-T療法的患者進行了長期分析。在ELIANA試驗的24個月裡，該療法在大部分患者中顯示出深度和持久的療效，無需額外的治療。在79名患者中，82％的患者在輸注後3個月內有完全緩解或完全緩解伴血細胞計數恢復不全，這些患者中98％的微小殘留病灶顯示為陰性（MRD-）。JULIET為期19個月的研究分析了Kymriah對復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人的療效，全部患者曾進行過多輪化療和不成功的幹細胞移植，患者對該療法表現出了長期療效反應。隨訪至少3個月或隨後停藥的患者中位總反應率為54％。2019年，諾華公司發布了Kymrial的最新臨床數據，在對80名r/rDLBCL患者進行給藥的三個月甚至更長的時間後，數據顯示總緩解率為58％，其中40％達到了完全緩解。而在隨訪時間為4.5個月的JULIET試驗裡，115位患者中，ORR為52％，CR為38％（N = 115）。相比去年取得了明顯的進展。

吉利德科學收購的Kite製藥今年在會上公布了研究ZUMA-1為期兩年的試驗數據，該試驗於2017年10月開展，其中難治性大B細胞淋巴瘤患者接受了一次Yescarta的注射，並進行了為期至少兩年的跟蹤隨訪。在2018年的ASH大會上，其展示了令人欣喜的研究成果，在接受治療兩年後，患者（n=101）的總緩解率達到83% ，完全緩解率達到58%。在中位隨訪期為27.1個月時，39%接受治療的患者仍然對療法有響應。在接受療法12個月後對療法有響應的患者中，93%的患者在24個月後仍然對療法保持響應。今年的ASH大會上，吉利德展示了靶向CD19的CAR-T療法KTE-X19，在關鍵性2期臨床試驗ZUMA-2中獲得積極結果。在治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者時，67%的患者在接受1次治療後達到完全緩解。

Anti-BCMA-CAR-T細胞（bb21217），是bluebird與Celgene聯合開發的新型CAR-T療法。在2018年ASH大會上報導了其臨床實驗結果，結果顯示，在接受治療的12名患者中，83％（n = 10）通過IMWG標準並獲得了客觀臨床反應。截至數據提取日期，10名患者中有9名正在進行反應，其中3名患者完全緩解或嚴格完全緩解，2名患者部分緩解，4名患者部分緩解。在2019年的ASH大會上，bluebird與百時美施貴寶公司合作開發了最新CAR-T細胞療法-靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），其臨床數據表明，在128例患者中，客觀緩解率為73.4%，其中有31.3%的患者達到完全緩解。

科濟生物醫藥（上海）有限公司在2018年的ASH大會上公布了編號為CT053的CAR-BCMA-T細胞治療復發/難治多發性骨髓瘤的安全性和有效性臨床研究初步結果，臨床實驗結果表明，截止2018年7月12日，共有17例R/R 多發性骨髓瘤受試者接受單劑CT053輸注，細胞劑量範圍為0.5-1.8x108，輸注後觀察期為10-272天（中位92天），14例受試者獲得至少4周的有效性評價。所有受試者在接受CT053單次注射後1-3天均在外周血檢測到CAR-T細胞擴增，14例有效性評價的受試者在CT053輸注後2-4周後至少達到部分緩解及以上療效，總緩解率達到100%，非常好的部分緩解及完全緩解的比例為78.6%。在2019年的ASH大會上，該公司報導了最新研究數據，截至2019年9月30日，共有24名難治/復發多發性骨髓瘤患者接受了CT053細胞療法的輸注，總緩解率為87.5%，完全緩解率為79.2%。未觀察到3級及以上的細胞因子釋放症候群。

森朗生物的董事長兼首席科學家李建強博士再次登上ASH大會，深入分享了CAR-T治療的最新研究成果。為了確定T細胞表面CAR分子密度對CAR-T細胞治療結果和不良反應的影響，分別構建了使用EF1α和MND啟動子的CAR-T載體，用來比較它們在細胞培養和臨床前研究中的區別。體外實驗結果表明，MND啟動子同EF1α啟動子相比，不但能顯著提高慢病毒的包裝效率，而且可以降低CAR分子在T細胞表面的表達密度。西比曼生物、藥明巨諾等生物公司在此次大會上也展示了突破性的研究成果。

儘管CAR-T細胞療法在血液系統腫瘤中取得了不錯的療效，但其在臨床應用中仍然面臨著許多問題，例如，CAR-T細胞會激活工程T細胞的抗腫瘤免疫作用，進而導致細胞因子釋放症候群（CRS）、脫靶效應和神經系統紊亂等副作用。CAR-T可能會導致患者體內細胞因子的過度釋放，從而導致CRS，進而導致患者產生發熱、肌痛、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官功能障礙等臨床表現；由於大多數把抗原的表達沒有腫瘤組織特異性，因此，CAR-T細胞在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有損傷，因此產生脫靶效應，進而引起正常組織的損傷；接受CD19 CAR-T細胞治療的患者會出現幻覺、精神錯亂和癲癇等神經性疾病[2,3]。

儘管CAR-T細胞療法不斷的取得突破，但是其在技術上和臨床應用上仍然存在著許多亟待解決的問題。如何減輕CAR-T細胞對患者產生的副作用以及提高其療效，是臨床上值得探索的問題。CAR-T細胞療法正在快速成為許多不同類型腫瘤的有效治療方式，給患者帶來生的希望。

圖2 專利申請量年度趨勢圖[1]

參考文獻

[1] 晨 李. 嵌合抗原受體t細胞技術相關專利分析 [J]. 天 津 科 技, 2019, 46(9): 60-62.

[2] 陳紹豐, 朱志朋, 吳豔峰. Car-t細胞治療腫瘤臨床應用的挑戰及對策 [J]. 中國腫瘤生物治療雜誌, 2019, 26(7): 802-809.

[3] Zhao Z, Chen Y, Francisco N M, et al. The application of car-t cell therapy in hematological malignancies: Advantages and challenges [J]. Acta Pharm Sin B, 2018, 8(4): 539-551.