新型CAR-T細胞治療愛滋病,可清除體內97%受感染細胞

2020-11-29 騰訊網

▎學術經緯/報導

關注癌症治療的讀者朋友可能大多聽說過CAR-T細胞，這是近年的一項突破性免疫療法，在血液腫瘤的治療上已表現出良好的效果。而愛滋病，是由HIV病毒引起的免疫缺陷症候群，目前主要通過多種抗病毒藥物的「雞尾酒療法」，把體內病毒量控制在較低水平。在癌症領域取得成功的細胞療法，也能在愛滋病治療領域大顯身手嗎？

《科學》子刊Science Translational Medicine最近上線的一篇論文中，一支產研結合的科學團隊展示了他們設計的一種新型CAR-T細胞，在人源小鼠模型中，可以將受HIV感染的細胞近乎100%清除！這一令人振奮的結果展示了用增強免疫療法治療愛滋病的潛在前景。

其實，用CAR-T細胞治療愛滋病的設想由來已久。從CAR-T細胞的原理來講，這是一種經過基因工程改造的T淋巴細胞，導入的基因可以編碼特定的嵌合抗原受體（CAR），識別腫瘤細胞表面的標誌物，進而將其消滅。像目前已獲FDA批准上市的兩款CAR-T細胞，就是靶向腫瘤細胞的表面抗原CD19。

受HIV感染的免疫細胞同樣有其表面特徵，主要是CD4分子。因此，有科學家想到，製造出以CD4受體為靶點的CAR-T細胞，可以清除受感染的免疫細胞。

然而，過去的嘗試失敗了。在兇猛而狡猾的病毒面前，直接基於CD4的工程改造T細胞也「淪陷」了。20世紀90年代末，加州大學洛杉磯分校的Steven Deeks醫生首次嘗試了CAR-T細胞的抗HIV測試，沒能獲得預期的效果。

HIV（黃色顆粒）感染表達CD4的免疫T細胞（圖片來源：NIH）

時過境遷，研究愛滋病和HIV的科學家並未放棄。伴隨著CAR-T細胞在癌症領域取得的進步，抗愛滋病領域希望「把癌症中學到的東西搬回HIV領域，完成閉環」，Deeks醫生說。

在這項新研究中，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）、匹茲堡大學（University of Pittsburgh）的科研人員與專注於為基因療法和細胞療法設計慢病毒載體的Lentigen公司合作，設計出一種更複雜的新型CAR-T細胞，將其命名為duoCAR-T細胞。

與癌症治療表達一種表面受體的CAR-T細胞不同，這種新型CAR-T細胞可以同時表達兩種CAR分子，針對HIV表面特異性蛋白的多個區域。

具體來說，HIV在攻擊人體CD4+免疫細胞時，其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的關鍵蛋白。而duoCAR-T細胞表達的CAR分子，分別靶向gp120的兩個結合位點和gp41的一個結構域，進而識別和清除受感染的細胞。在體外實驗中，duoCAR-T細胞對HIV感染細胞的清除率可以達到99%的效果。

duoCAR-T細胞識別HIV感染細胞的示意圖（圖片來源：參考資料[2]，作者C. BICKEL）

接下來，研究人員在實驗動物身上檢驗了這種新型CAR-T細胞的效果。研究者將感染了不同HIV病毒株的人類細胞注射到小鼠體內，其中一些病毒株已對現有療法產生耐藥性。幾乎與此同時，一些小鼠接受了duoCAR-T細胞的輸注。

經過一周的治療，研究人員提取實驗小鼠的脾臟進行檢查，發現5/6的小鼠中已經檢測不到病毒的DNA，平均病毒水平下降97%。

在清除小鼠體內感染HIV細胞時，同時靶向多個位點的duoCAR-T細胞，效率優於另兩種靶向單個位點的monoCAR-T細胞（圖片來源：參考資料[1]）

此外，過去CAR-T細胞本身易受HIV感染的問題也沒有出現。在治療30天後檢查小鼠，對照組輸注的CD4 CAR-T細胞幾乎已經被病毒耗盡，而新型duoCAR-T細胞能夠抵擋HIV感染。研究人員認為，由於duoCAR-T細胞可以持續存在，它們將有長期抑制HIV的能力。

輸注一次CAR-T細胞，在7天後（左）和30天後（右），duoCAR-T細胞持續存在（圖片來源：參考資料[2]）

這項CAR-T細胞治療HIV感染的研究得到了科學界很多人的關注，《科學》也為此發文評論。但正如評論所言，目前的結果只是動物實驗，是否在人體中起作用，以及對人體是否安全，這些問題都還需要後續研究。

在CAR-T細胞用於治療癌症患者時，有些情況下，由於免疫系統，患者的器官會受到破壞。而對於已經服藥將病毒載量控制在較低水平的HIV感染者來說，強化的免疫細胞或引起強烈的細胞因子風暴，是值得注意的問題。

據這項研究的共同通訊作者Boro Dropuli 教授介紹，他們將於2020年初在美國開展臨床試驗。我們期待科學家在不懈的抗艾之路上取得更大的進步，幫助達成治癒愛滋病、終止愛滋病傳播的最終目標。

參考資料：

[1] Kim Anthony-Gonda et al., (2019) Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5685

[2] Jon Cohen (2019) Can an immune strategy used to treat cancer also wipe out HIV infections? Science. DOI: doi:10.1126/science.aaz0428

[3] How 『duoCAR-T』 cells could clear HIV and prevent resurgence of virus reservoirs. Retrieved Aug. 8, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-duocar-t-cells-could-clear-hiv-and-resist-infection

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