CAR-T細胞研究有新突破,或可用於愛滋病治療

愛滋病,全稱為獲得性免疫缺陷症候群,是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的疾病。HIV病毒進入機體後針對人體免疫系統中的CD4+T細胞發起攻擊，T細胞對於機體免疫系統的功能維持至關重要，所以當人體的T細胞受HIV影響下降到極低水平後，免疫系統對機體的防禦和保護能力基本喪失，難以應對侵入機體的各種病原體以及有害刺激，在不接受任何治療的情況下，愛滋病患者會很快死於惡性腫瘤或者感染。

隨著醫療水平的提升和科技的進步，愛滋病患者的生存期也不斷延長，如今，多種抗病毒藥物可以抑制HIV在血液中的水平，極大地減緩病毒對機體健康的損壞。在以前如果一個20歲的年輕人患上愛滋病，經過治療他大概能延長11.8年的壽命，但是如果在2017年，這個數字提高到了54.9年，也就是說現在感染愛滋病也許就相當於一個慢性的疾病，對壽命的影響很小。但是這一切都有一個前提，就是愛滋病患者必須要終生服用抗病毒藥物，一旦停藥後果不堪設想，目前仍然沒有治癒愛滋病的方法。

一些觀點認為要治癒愛滋病，需要保持長期持續的抗病毒的T細胞免疫應答能力。8月31日，來自美國賓夕法尼亞大學的研究團隊在權威醫學雜誌Nature Medicine上發表了一篇題為Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo的研究，在此項研究中，該團隊提出了以CD4作為胞外段，分別使用兩種不同的共刺激分子的雙CAR-T細胞結構，這種CAR-T細胞對於HIV具有一定的抑制作用，或許可用於愛滋病治療。

CAR-T細胞治療術全稱為嵌合抗原受體T細胞技術，是將患者的T細胞在體外進行修飾，使其表達能夠識別特定抗原的CAR結構，經過體外擴增之後再回輸到患者體內，在遇到表達相應抗原的靶細胞時，就可以發揮T細胞的殺傷作用，從而清除體內病變的細胞，達到治癒疾病的目的。目前CAR-T細胞主要應用在腫瘤治療領域，尤其是白血病等血液性腫瘤的治療，但是近年來，研究者們也在不斷拓寬CAR-T細胞的治療範圍，比如治療心血管疾病（心肌纖維化），而此次，研究人員將目光轉向了愛滋病。

首先，這種新型CAR-T細胞以CD4的胞外結構域作為胞外段，使CAR-T可以識別HIV病毒相關組分，之後，T細胞表面同時表達了兩種不同的CAR結構，不同之處在於二者分別使用了不同的共刺激分子，CD28或者4-1BB。我們知道第三代CAR的結構是同時具有這兩種共刺激分子的，研究者也比較了雙CAR-T細胞和第三代CAR-T細胞的功能，發現雙CAR結構的CAR-T細胞具有更強的體內擴增能力和更長的體內存活時間，這證明雙CAR-T細胞是要優於第三代CAR-T細胞的。

圖2 CAR結構示意圖

C34-CXCR4+雙CAR結構示意圖（左）；三代CAR結構示意圖（右）

同時，只使用CAR結構，對HIV的抑制作用非常小。而且由於CAR-T細胞表面過表達了CD4的胞外段，導致CAR-T細胞比普通T細胞更易感染HIV病毒，因此，研究人員還為雙CAR結構加上了一層保護膜，讓其表面表達了一C34-CXCR4結構，這是一個HIV融合抑制劑，可以防止HIV病毒對CAR-T細胞的感染。在之後的動物實驗中，這種帶有保護層的雙CAR細胞對HIV引起的急性病毒血症有了顯著的抑制作用，並且減少了組織中的HIV感染細胞，提示該CAR-T細胞對愛滋病有一定的治療作用。

圖3 C34-CXCR4+雙CAR-T細胞對HIV的抑制作用

這項研究為愛滋病的治療提供了新的策略，但是研究本身還僅僅停留在動物實驗段，無法完全模擬人體內的複雜環境。愛滋病患者是否有足夠多的健康細胞去構建這種CAR-T細胞，CAR-T細胞常用的構建方式也需要藉助修飾過的HIV病毒，這些是否會對CAR-T的功能造成影響？總之，這項研究要推廣造福大眾，還需要更多的研究和循證依據來支持。

參考文獻：

Maldini, C.R., Claiborne, D.T., Okawa, K. et al. Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo. Nat Med (2020).