突破,愛滋病有望被治癒?

2021-01-09 澎湃新聞

原創 Lydia MedSci梅斯

導語：CPT31會成為新一代「神藥」嗎？

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據世界衛生組織2019年愛滋病年報數據統計，全球有3790多萬人感染HIV，新進感染患者170多萬，HIV相關死亡達80多萬例。非洲感染總數最高，達2570多萬。其次為東南亞和美國，分別為380萬和350萬。

Source: UNAIDS/WHO estimates

2013年，為了遏制HIV/AIDS的蔓延趨勢，聯合國愛滋病規劃署（UNAIDS）發布了"90-90-90"戰略，旨在完成90%的HIV感染者知曉自身病情，90%的HIV感染者接受治療，90%的治療者發生病毒學抑制的目標。據年報統計，這三個目標數值分別已達到：79%、62%和53%。

截至2018年全球各地區"90-90-90"戰略實際數值

使用抗病毒藥物抑制病毒載量（viral load，VL）處於低水平，是治療HIV/AIDS的主要思路，通過抗病毒藥物控制病毒複製被證實是預防HIV傳播的最有效方法之一。聯合抗逆轉錄病毒療法（cART）極大地改善了獲得治療的愛滋病毒感染者的壽命和生活質量，並減少了接受治療的病人的愛滋病毒傳播。目前，全球感染HIV的患者中有62%感染者正在接受高效聯合抗反轉錄病毒治療（俗稱「雞尾酒療法」）。

ART治療覆蓋率

抗病毒治療有兩大特點：一是要聯合用藥，二是要終身用藥。抗病毒治療可以很好地抑制愛滋病病毒的發展，但還不能徹底根除。目前，抗病毒治療取得的兩大成就一是把愛滋病從絕症變成了慢性病，患者只要堅持用藥而且不產生耐藥性，就可以健康地生活；二是可以把患者體內的愛滋病病毒降低到很低的水平、 變成「可制可防的慢性病」。此外，在發生了高危性行為之後，愛滋病阻斷藥用來防止HIV病毒擴散。

阻斷藥是指暴露後預防病毒感染的藥物（Post Exposure Prophylaxis），在72h內正確服用阻斷藥，愛滋病阻斷失敗率大概為5/1000左右。這種愛滋病毒阻斷的方法挽救了很多人，對HIV病毒的控制起了很大的作用。

儘管cART治療方法持續改進，但仍然很昂貴，且存在一定的毒副作用，對患者的依從性要求也比較高。HIV-1的高突變率也導致抗逆轉錄病毒藥物的耐藥性迅速發展。HIV治療一直渴望出現一種新的，成本效益高的治療方案。疫苗是預防和控制傳染病最有效的手段，也是終結愛滋病過程中不可或缺的一部分。然而，愛滋病疫苗的研發充滿挑戰和坎坷，至今仍無有效的愛滋病疫苗問世。

近日，有研究報導，科學家已經研製出一種長效可注射的藥物CPT31，可以阻止愛滋病病毒進入細胞。研究者稱這種新藥可能會為HIV感染患者提供長期保護，且副作用更少。目前，這種藥物已經在非人靈長類動物身上進行了測試，結果表明其可能補充或取代目前用於預防或治療HIV的「雞尾酒療法」的藥物治療方案。

Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent D-peptide HIV entry inhibitor. doi:10.1073/pnas.2009700117/-/DCSupplemental.

在這項研究中，研究者用SHIV/獼猴模型來研究CPT31在治療和預防方面的療效。CPT31（膽固醇-PIE12-三聚體）是一種D肽，這種D肽不會在體內降解，也不像傳統肽和蛋白質藥物會引發免疫反應，其能靶向HIV融合機制的關鍵部位，即高度保守的gp41 N肽口袋區域，進而抑制其對CD4T的破壞。

研究人員首先測試了CPT31對來自CAVD（愛滋病疫苗合作組織）的118株愛滋病假病毒顆粒的抑制能力，結果顯示CPT31對多種病毒株有效。除攜帶gp41 Q577R抗性突變的菌株外，所有菌株均被有效抑制。使用60種具有初級複製能力的分離株進一步測試，發現96％的分離株可被低濃度CPT31抑制。這表明CPT31具有廣譜的抑制HIV-1效果。

CPT31對HIV-1分離株的抑制寬度。

之後，研究人員開始評估CPT31在靈長類動物中阻斷病毒感染的能力。對四隻恆河猴肌肉注射CPT31後，接種SHIVAD8-EO進行感染。之後連續對恆河猴血漿進行病毒序列檢測，發現21周內其均未被病毒感染。對恆河猴進行第二個療程的CPT31低劑量處理及病毒接種，發現CPT31再次抑制了病毒的感染。在第三次治療和接種後，從三隻恆河猴的血漿中檢測到了病毒，通過測序，發現其並不是出現了抗藥性變體，而是由於CPT31劑量不足引起的。這些數據表明，CPT31治療可以有效預防恆河猴中SHIVAD8-EO的病毒感染。

CPT31能夠阻止恆河猴獲得病毒。

在恆河猴慢性病毒感染治療模型中，研究人員對恆河猴接種低劑量SHIVAD8-E後進行CPT31單藥治療，發現治療後短期內其血漿中病毒載量迅速下降，表明CPT31也能夠有效地抑制體內病毒的複製。雖然之後出現了病毒反彈，但經血漿中病毒RNA檢測，發現是在CPT31治療期間出現了抗CPT31的病毒變體。此外，研究人員還發現，CPT31單一療法除了可控制SHIVAD8-EO感染的獼猴中的病毒複製外，還可以預防常規cART治療停用後的病毒反彈。

CPT31單藥治療慢性shivad8 - eo感染恆河猴

如果首次通過聯合抗逆轉錄病毒治療抑制SHIVAD8-EO複製，CPT31單藥治療能夠控制慢性病毒感染獼猴的病毒血症

總之，目前臨床前數據表明，CPT31是一種強有力的候選治療方案，同時也可作為一種針對多種HIV分離株的聯合治療的組成部分。目前的藥效和PK結果表明，CPT31在理想情況下可作為長效注射劑用於對患者進行每月或更少頻率的給藥。此外，該製劑還可以與其他長效藥物搭配使用，如cabotegravir的納米晶體和/或rilpivirine， ibalizumab，或有前景的抗體和小分子抑制劑的臨床開發。為了充分評估CPT31的治療潛力，最重要的是評估其與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時的療效，以確定最佳組合。FDA最近批准了CPT31的研究新藥申請，並計劃在2020年進行首次人體試驗。

「這是一種令人興奮的新的愛滋病毒治療方案，無論是預防還是治療，與其他批准的藥物相比，它具有獨特的作用機制，」Michael S. Kay醫學博士說，他是這項研究的資深作者，也是密西根大學生物化學教授。他說:「它有很大的潛力，可以幫助耐藥性患者，也可以幫助那些能從長效、可注射治療新方案獲益的抗愛滋病雞尾酒療法的患者。」

「定於今年晚些時候進行的人體試驗將有助於確定CPT31在人體上是否安全有效。」Michael S. Kay博士說，「從人類臨床試驗到之後FDA批准上市可能需要數年時間。」

來源：梅斯醫學綜合報導

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