一文讀懂瀰漫大B細胞淋巴瘤新的基因分型

作者：嘟嘟媽

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瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的病理亞型，約佔新診斷NHL的30%^[1]。近20年來，雖然不斷有新藥問世但R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松）在DLBCL患者中一線治療地位始終未被超越；且一線免疫化療僅能使約60%的患者治癒，仍有30%-40%的患者會面臨復發或難治，這類患者治療通常缺乏有效治療手段、預後差、生存期短，有大量未被滿足的臨床需求^[2]。DLBCL存在很大的生物學異質性，基於細胞起源（COO）分類的分層治療已無法滿足臨床需求。

如何突破DLBCL患者一線治療的療效瓶頸、走出復發或難治性DLBCL（R/R DLBCL）患者挽救治療的困境？需要研究者們更深入的去認識DLBCL生物學特性並對DLBCL進行新分類，基於此探索更有針對性的個體化治療策略。近幾年關於DLBCL新的基因分類的相關重磅研究成果接連在權威雜誌《The New England Journal of Medicine》、《Nature Medicine》及《Blood》上發表。本文對DLBCL新的基因分類相關研究進展進行梳理，旨在與讀者共同學習。

DLBCL的遺傳學分型

Schmitz R等人^[3]選取了574例DLBCL患者的新鮮冰凍活檢標本，採用外顯子組和轉錄組測序、基於陣列的DNA拷貝數分析和372個基因的深度擴增重測序來識別具有復發性突變的基因。

根據研究結果，提出了DLBCL新的基因分型：MCD亞型（N=71，主要為MYD88L265P和CD79B共突變）；BN2亞型（N=98,主要為BCL6融合和NOTCH2突變）；N1亞型（N=19，主要為NOTCH1突變）；EZB亞型（N=69，主要為EZH2突變和BCL2易位）。其中MCD和N1亞型主要為起源於ABC的病例、EZB亞型主要為起源於GCB的病例，BN2亞型在起源於ABC、GCB和不能分類的病例中均佔有一定比例。該研究顯示，能將46.6%的DLBCL患者根據MCD、BN2、N1和EZB亞型的基因表達預測分類。

該研究進一步分析了DLBCL新的基因分類亞型與基於初治接受免疫化療（R-CHOP或CHOP樣方案化療；N=240）患者的預後關係，結果顯示新的基因分型能很好的預測這類患者的預後：四種亞型在無進展生存（PFS）和總生存（OS）方面存在顯著差異，BN2和EZB亞型的預後優於MCD和N1亞型，其中MCD、BN2、N1及EZB亞型的預測5年OS率分別為26%、36%、65%和68%；而在ABC來源的DLBCL中MCD亞型的PFS和OS明顯低於BN2亞型，MCD或N1亞型的PFS和OS明顯低於其他ABC來源的患者，在GCB來源的DLBCL中EZB亞型的OS明顯低於其他GCB來源的患者。多變量分析結果顯示，新的基因亞型分類是影響患者生存的獨立影響因素，不同基因亞型間的IPI評分差異不顯著。

該研究顯示DLBCL的不同基因亞型具有明顯的基因型、表觀遺傳學和臨床特徵的差異，為DLBCL的精準治療策略提供了潛在的病理學依據。

DLBCL的分子亞型與獨特的致病機制和臨床預後結果相關

Chapuy B等人^[4] 對304例DLBCL進行了全面的遺傳分析，確定了低頻變化、捕獲的復發突變、體細胞拷貝數變化和結構變異相關數據。

該研究在可用結果數據的患者中定義了五個不同基因亞型：C1型（N=56，主要為BCL10、TNFAIP3、UBE2A、CD70突變和BCL6易位，多為ABC來源的DLBCL病例）；C2型（N=64，存在TP53雙等位基因失活，影響染色體穩定性和細胞周期，與ABC/GCB來源無關）；C3型（N=55，主要為BCL2、CREBBP2、EZH2、KMT2D、TNFRSF14突變，主要為GCB來源的DLBCL病例）；C4型（N=51，主要為SGK1、HIST1H1E、NFKBIE、BRAF和CD83突變，多為GCB來源的病例）；C5型（N=64，主要為CD79B、MYD88L265P、ETV6、PIM1和TBL1XR1突變，多為ABC來源的DLBCL病例，原發中樞神經系統及睪丸的DLBCL患者在此亞型中常見）；C0型（N=12，缺乏明確的遺傳驅動因素）。

該研究進一步分析了DLBCL新的基因分類亞型與患者預後的關係，結果顯示：總體而言，C0、C1和C4亞型患者的預後較好，而C3和C5亞型患者的預後較差；其中在ABC來源的DLBCL中C1亞型患者的預後明顯優於C5亞型，而GCB來源的DLBCL中C4亞型患者的預後優於C3亞型。

研究者們進一步將IPI和新的遺傳分型結合構建模型，以IPI低危組和預後良好的遺傳亞型（C0、C1及C4）為參考進行分析。結果顯示：在IPI低危組患者中C5亞型與具有良好遺傳特徵的亞型患者相比、危險比（HR）為2.01；在具有良好遺傳特徵亞型的患者，IPI高危組與低危組患者相比、HR為3.44；而C5亞型和IPI高危組的患者與參考組相比、HR為6.91（3.44×2.01）。提示基於遺傳學特徵的新的基因亞型分類是影響患者預後的獨立影響因素。

基於遺傳學特徵的新的分類亞型，為DLBCL發病機理提供了新的見解；並且能很好的預測患者的預後，為臨床精準治療提供了依據。

DLBCL靶向測序、分子亞型及與預後

Stuart E等人^[5]通過對293個基因的靶向測序分析了基於人群隊列的928例DLBCL患者的基因突變特徵，並進行分組。

該研究結果，將患者分為五個分子亞型：MYD88亞型（N=152，以MYD88L265P、PIM1、CD79B的突變為主，以ABC來源病例為主，且大多數原發中樞神經系統、睪丸和乳腺的DLBCL患者存在於此亞型中）；BCL2亞型（N=176，以EZH2、BCL2、CREBBP、TNFRSF14、KMT2D和MEF2B的突變為主，以GCB來源為主，也有部分高級別淋巴瘤病例，且濾泡淋巴瘤轉化而來的DLBCL患者多存在於此亞型中）；SOCS1/SGK1亞型（主要包括SOCS1、CD83、SGK1、NFKBIA、HIST1H1E和STAT3突變，以GCB來源病例為主，且大多數原發縱隔DLBCL患者存在於此亞型中）；TET2/SGK1亞型（N=98，主要包括TET2、SGK1、KLHL6、ZFP36L1、BRAF、MAP2K1和KRAS突變，以GCB來源病例為主）；NOTCH2亞型（N=143，主要包括NOTCH2、BCL10、TNFAIP3、CCND3、SPEN、TMEM30A FAS和CD70突變，以ABC、GCB和不能分類來源的病例共同組成，與邊緣區淋巴瘤具有相似的生物學特性）以及未分類亞型（NEC）。

該研究分析了不同分子亞型與患者預後的關係，結果顯示：總體而言，MYD88亞型預後最差，5年OS率為42%；BCL2、SOCS1/SGK1和TET2/SGK1亞型預後良好，5年OS率分別為64.9%、62.5%、60.1%；而NOTCH2和NEC亞型的預後介於二者之間，5年OS率分別為48.1%、53.6%；而基於IPI調整後的各分子亞型的HR也證實了上述結果。

MYC重排在BCL2亞型中最常見，且與該類患者接受R-CHOP治療的預後相關、存在/不存在MYC重排患者接受R-CHOP治療的5年OS率分別為50% vs 71%；另外，雙打擊淋巴瘤和高級別淋巴瘤也多見於該亞型，二者接受R-CHOP治療的5年OS率分別為43.8%和44.4%。在NEC亞型中儘管無明確的遺傳學特徵，但NOTCH1突變與不良預後相關、伴NOTCH1突變的NEC亞型患者的5年OS率僅為39%。SOCS1/SGK1亞型與原發性縱隔B細胞淋巴瘤生物學重疊，預後良好。TP53突變對患者預後的影響因基因分組的亞型而異，在MYD88和BCL2亞型中與預後不良相關、在NOTCH2和SOCS1/SGK1亞型中對預後無影響、而在TET2/SGK1亞型中TP53突變很罕見。

該項研究為真實世界中大規模的研究，證實了DLBCL不同分子亞型的存在，並針對不同亞型對患者預後的影響提出了基於發病機理的見解；另外，該研究進一步完善了DLBCL的分子分型並深入探討了不同分子亞型與臨床因素相互作用對患者預後的影響，為未來DLBCL實現基於分子亞型的精準治療提供了很好的基礎。

小結

近年來基於DLBCL遺傳學特徵的新的基因分類研究逐漸深入和成熟，已經成功叩開了DLBCL精準診療的大門。但是如何將這些新的基因分析有效的應用於臨床、並能與層出不窮的新藥及新的治療手段密切結合，實現DLBCL個體化的精準治療、提高治癒率，尚需要更加系統的基礎及臨床研究。

參考文獻：

[1]. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Volume 2 (rev ed 4). Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 2017.

[2]. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002.

[3]. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1396-1407.

[4]. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma Are Associated With Distinct Pathogenic Mechanisms and Outcomes.Nat Med. 2018 May;24(5):679-690.

[5]. Stuart E Lacy , Sharon L Barrans , Philip A Beer, et al. Targeted Sequencing in DLBCL, Molecular Subtypes, and Outcomes: A Haematological Malignancy Research Network Report. Blood. 2020 May 14;135(20):1759-1771.

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