一文讀懂外周T細胞淋巴瘤關鍵信息

我國外周T細胞淋巴瘤：在NHL的佔比超二成

淋巴瘤的分類繁雜，病理診斷時涉及眾多標記物，其治療方案也根據病理分型的不同有所區別。中國一項流行病學研究顯示，我國約九成淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤（NHL）^[1]。

按2016年WHO的分類建議，NHL又可分為B細胞NHL和T/NK細胞NHL，這兩種類型，在中國分別約佔整個淋巴瘤的66%和21%^[1]。其中，外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是來源於成熟T/NK細胞的一組高度異質性疾病。中國PTCL患者在NHL中的佔比（21.4%）高於歐美國家（10%-15%） ^[1,2]，可以說有更大的診治需求。本篇我們就來探探PTCL的真面目。

2016年WHO分類標準中，PTCL又被細分為4個類別25個以上的亞型^[3]。這麼多亞型，光看名字就能被繞暈，沒關係，通過圖1，大家的密集恐懼症會得到一定緩解。

圖1 PTCL分型（^a 在某些病例中，可能主要累及淋巴結結外部位）

部分PTCL亞型臨床病理表現

以下表中的PTCL亞型具有侵襲性，它們不同的臨床病理表現可以幫助我們做出區分，進而有助於給出相應的治療建議^[5]。（表1）

表1 部分PTCL亞型臨床病理表現

下面幾種類型人群佔比較大，是時候認識一下

一項納入1153例PTCL和NK/T細胞淋巴瘤的研究顯示，最常見的類型包括PTCL-NOS（25.9%），血管免疫母細胞淋巴瘤（18.5%），NK/T細胞淋巴瘤(10.4%)，成人T-細胞白血病/淋巴瘤(9.6%)，以及間變性大細胞淋巴瘤（其中ALK+6.6%，ALK-5.5%）^[7]。

1. 認識間變性大細胞淋巴瘤，從記住CD30開始

間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）我們放第一個講，因為儘管它隱藏在PTCL眾多亞型中，卻很有辨識度。關於這個亞型，CD30猶如一個「定位導航「 。為什麼識別CD30這麼重要？一方面ALCL的定義提示我們，診斷的前提是識別CD30，而治療上的進展進一步突顯該標記物的意義。

ALCL被定義為以CD30陽性間變大細胞為特徵的一大類，根據臨床表現分為三種類型，系統性ALCL（sALCL）、原發性皮膚ALCL、乳房植入物相關的ALCL^[5]。一項隊列分析顯示，sALCL約佔PTCL所有亞型的12％^[4]。sALCL可再以ALK+和ALK-區分，ALK+sALCL在兒童和年輕人中更常見，ALK-sALCL則老年人更常見(>50歲)，後者較前者的預後更差^[5]。CHOP為基礎的化療是sALCL目前一線標準治療方案，但療效有限^[6]。

2020年5月，以CD30為靶點的更有效的藥物——注射用維布妥昔單抗在中國獲批。作為靶向CD30的抗體偶聯藥物（ADC），注射用維布妥昔單抗適用於治療以下CD30陽性淋巴瘤成人患者：復發或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）；復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。（因cHL也呈CD30陽性表達）

2. PTCL-NOS：CD52、CD30、GATA3、TBX21有助鑑別

PTCL-NOS是一組有高度異質性的結節性淋巴瘤，歐美最常見，亞洲人群中佔PTCL的23%^[7]。PTCL-NOS沒有特徵性的形態學表現，臨床最常見皮膚和胃腸道受累這樣的結外表現。32%-58%的患者有CD30表達，35%-100%的患者有CD52表達，33%的患者有GATA3的高表達，部分患者也可能有TBX21的高表達^[5]。

通過基因分析可以將這組人群與其他常見PTCL亞型如血管免疫母細胞淋巴瘤（AITL）和ALCL區分開，所有患者均需評估CD30表達。這個亞型的治療與PTCL的常規治療原則一致。

3. 血管免疫母細胞淋巴瘤（AITL）

這種亞型都屬於結節性PTCL，臨床上有與自身免疫相關的表現，包括關節炎和皮疹等。AITL的判斷基於它至少表達兩種及以上TFH細胞標誌物（PD-1、BCL-6、CXCL13、CD10、ICOS、CXCR5）^[3]。

組蛋白乙醯酶抑制劑羅米地辛、貝利司他（均尚未在中國上市）已被批准可用於復發PTCL治療。但從表觀遺傳學考慮，這些藥物可能對AITL更有效，並且已有相關研究報導了這樣的結論。研究表示，羅米地辛聯合5-氮胞苷用於AITL患者可以實現83%的應答率（RR）和50%的完全緩解（CR）^[5]。

4. 成人T-細胞白血病/淋巴瘤：與HTLV1病毒相關

成人T-細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)是與HTLV1病毒相關的侵襲性淋巴瘤，感染者中有2.5%可能發展為ATLL，中位發病年齡是45歲。ATLL包括四個類型，每個類型臨床病程有所不同。患者會有血液受累、肝脾腫大、骨骼及皮膚受累、高鈣血症，以及低於10個月的中位生存期這樣的疾病特徵。90%的ATLL患者的TH2細胞和Treg趨化因子受體CCR4為陽性^[5]。

化療對ATLL的作用有限，目前的建議是化療聯合幹擾素和疊氮胸苷，以及早期進行幹細胞移植。惰性進展的患者可以聯用幹擾素和疊氮胸苷。

5. 淋巴結外NK/T細胞淋巴瘤：與EBV病毒感染相關

這一類型又分為鼻型，侵襲性NK細胞白血病(ANKL)與慢性NK細胞淋巴增殖性疾病，亞洲人群多見。可累及的器官有鼻腔、口咽、皮膚、胃腸道、睪丸等，也可在肝、脾、骨髓等部位播散。病理表現有CD2+、CD3-，CD56+、細胞毒分子+。WHO的分類規定將EBV病毒感染作為診斷該類型的必要條件。

這個類型預後較差，傳統的含蒽環素的方案(CHOP、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松龍或CHOP樣)對它無效，造血幹細胞移植的效果也不佳。有研究表明左旋門冬醯胺酶對於復發難治患者有效，有可能讓Ⅰ/Ⅱ期患者得到治癒。Ⅲ/Ⅳ期和復發難治患者治療仍面臨挑戰，免疫治療、靶向治療或將成未來治療選擇[8]。

PTCL治療：新藥值得期待

當前，提高PTCL患者PFS和OS的探索集中在化療+各類新藥的聯合應用。2020年NCCN對PTCL一線治療的建議包括：CHOP/CHOEP/DA-EPOCH等化療方案、放療，以及在化療基礎上聯合靶向藥物、幹細胞移植，NCCN也非常鼓勵患者參與這類臨床研究^[9]。

即使進行了強化的一線治療，PTCL患者的反應仍不理想，且復發率高。在某些PTCL 亞型中，5年生存率可能低至7%，復發難治患者常處於預後差的高風險之下。可喜的是已有新藥獲FDA批准用於復發人群。未來，通過各種標記物來分辨患者並據此給予相應治療，將有望實現PTCL的最小殘留病（MRD），甚至治癒^[7,10,11]。

參考文獻：

[1].李小秋等.中國淋巴瘤亞型分布:國內多中心病例10002 例分析.診斷學理論與實際.2012;11(2):111-115.

[2].James O. Armitage, et al. The Aggressive Peripheral T-cell Lymphomas: 2017 Am J Hematol. 2017;92:706–715.

[3].Swerdlow SH, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.Blood. 2016;127(20):2375-2390.

[4]. Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124–30

[5].Jasmine M. Zain,et al. Aggressive T-cell lymphomas: 2019 updates on diagnosis,risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019;94:929–946.

[6].Querfeld C, et al. Oncology. 2010;24:574-87.

[7].Vose ,et al.Journal of Clinical Oncology. 2008;26(25):4124-4130.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2008.16.4558

[8].Eric Tse, et al.Best Practice&Research Clinical Haematology.32(2019)253-261.

[9].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. T-Cell Lymphomas. V2.2019

[10].Vose J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.

[11].Bellei M, et al. Haematologica. 2018;103:1191-1197.

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