再續「尋理」| 成熟T/NK細胞淋巴瘤專場亮點與回顧(第三期)

再續「尋理」淋巴瘤病理教育系列網絡會議第三期——成熟T/NK細胞淋巴瘤專場已於2020年8月28日順利進行。五位專家：四川大學華西醫院劉衛平教授、四川大學華西醫院趙莎教授、武漢大學中南醫院田素芳教授、陸軍特色醫學中心肖華亮教授、山西省腫瘤醫院郗彥鳳教授在線直播，吸引了一千餘名觀眾在線觀看，直播時長達3小時餘，為廣大病理科醫生帶來了一場淋巴瘤病理學習與交流的學術盛宴。在此，我們總結了各位專家的直播亮點及診斷經驗，並提供了回放連結，以便各位醫師後續學習。

亮點回顧

首先，大會主席劉衛平教授對再續「尋理」淋巴瘤病理教育系列網絡會議進行了系統介紹，並對本場的四位分享嘉賓及相關講題進行了簡單介紹。本期討論主題為成熟T/NK細胞淋巴瘤，雖然其在淋巴瘤中佔比不高，但這類疾病在病理診斷與臨床治療方面都存在著較多困難，四位專家將分別從不同疾病切入進行深入講解，與各位病理同仁一同探討其病理診斷。本次直播採用大咖診斷經驗分享+知識問答互動+線上答疑的形式，更加強調淋巴瘤診斷的實操性，希望可以幫助病理醫生不斷提高淋巴瘤診斷水平。

一：趙莎教授：結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤

診斷經驗語錄：結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤可發生在不同的解剖部位，出現壞死是線索，EBER1/2檢測是基礎。

趙莎教授首先對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL-N）進行了簡單的概述，該疾病在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中僅次於瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），在成熟T/NK細胞淋巴瘤中佔比過半（56.6%），「佔比高」是其在我國的發病特點。此外，ENKTL-N在EBV感染相關淋巴瘤中佔比最高。趙莎教授還為我們梳理了ENKTL-N基本病變和病理診斷、不同解剖部位ENKTL-N的臨床病理特徵及診斷、ENKTL-N可能的發病機制。

亮點1：ENKTL-N的形態學特點

ENKTL-N在形態學表現上有很多「Key」，注意不要遺漏。

趙莎教授對一些關鍵點進行了強調或補充：

組織壞死是特點也是難點，當只取到壞死組織而沒有取到腫瘤組織時易漏診；

血管中心性浸潤現象是診斷關鍵線索之一，但其他非NK/T細胞淋巴瘤的情況（例如中樞大B細胞淋巴瘤等）也會出現典型的圍血管或血管中心性浸潤現象；

大量的炎性細胞可能會掩蓋腫瘤細胞，大量瀰漫的腫瘤細胞有可能誤導診斷方向；

腫瘤細胞可小可大，可以隱藏，也可以顯現，都需要注意進行鑑別診斷；

另外要和病人持續溝通，當症狀改變時建議再次取活檢。

亮點2：ENKTL-N的免疫表型特點

ENKTL-N的典型免疫表型為CD3+（胞漿染色，可見膜和漿），CD20-（可見殘存的B細胞），CD56+，CD5-，GranzymeB+，TIA-1+，Ki-67 30-40%（或更多），EBER1/2+。此外，不典型免疫表型存在於約10%的病例中，需要注意鑑別。

趙莎教授還分享了華西醫院診斷ENKTL-N常用的IHC panel，並補充和強調EBER狀態是診斷的「分水嶺」，一定要準確，有時候壞死組織會影響EBER的判讀等，需要仔細辨認「真假」，必要時加做TCRγ/PCR檢測。

亮點3：流式細胞術也可提供診斷線索

流式細胞術由於自身具備的多參數、特異性、靈敏度和易操作等特點，可以為診斷提供線索。

線索1：ENKTL-N的NK細胞數量與外周血和鼻咽部反應性增生組織相比有增加；

線索2：判斷細胞大小：可觀察到腫瘤細胞的體積與外周血和鼻咽部反應性增生組織相比有增大，不同的ENKTL病例也可觀察到腫瘤細胞的體積不同；

線索3：更好的將異常細胞聚集成群，觀察其表型特點，而免疫組化易出現背景幹擾，有些標記難判讀；

線索4：判斷NK細胞克隆性：KIRs與NK細胞出現了非常一致的表達性時（均表達或均不表達）提示NK細胞具有克隆性。

亮點4：不同解剖部位的ENKTL-N

對於鼻NK/T細胞淋巴瘤的診斷，除了注意各個診斷的「Key」，還應注意與感染性疾病（結核、黴菌等）、肉芽腫性多血管炎、繼發NHL（特別是鼻咽部）和非淋巴組織腫瘤（低分化癌、肉瘤、惡性黑色素瘤）相鑑別。

對於鼻外NT/T細胞淋巴瘤，趙莎教授從臨床表現、形態學特點、免疫表型特點和鑑別診斷等方面，分別詳細介紹了發生於消化道、皮膚、喉、睪丸、脾臟、肺的ENKTCL-NT，對於診斷的關鍵點進行了強調和總結，並用具體的病例或研究帶領大家深入理解和認識疾病。

最後，趙莎教授強調，ENKTCL是中國最常見的結外非B細胞腫瘤，在日常工作中需要重視，它的基本病變和病理診斷具有一些共性，但不同解剖部位的ENKTCL有其自身的特點（個性），而且其分子生物學具有一定的特點，值得深入研究探討。

二：田素芳教授：血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤

診斷經驗語錄：眾裡尋它（們）（腫瘤細胞）千百度，驀然回首，它們卻在院子外（濾泡周圍）、小河邊（HEV周圍）——AITL pattern I

田教授從血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）的疾病認識過程、疾病發生機制、WHO分類等方面對AITL進行了清晰的概述，並且帶領大家梳理了AITL的臨床特點、形態學特徵、免疫表型和遺傳學特徵以及鑑別診斷要點。

亮點1：AITL形態學特點

田教授按照從淋巴結外到內的順序詳細梳理了AITL特徵性的形態學特點，並對各個特點詳細講解。

對於AITL的三種組織學模式（伴增生性濾泡；伴萎縮濾泡；無濾泡），不同模式與病程並無直接聯繫，並可以相互轉化，或不同的模式並存。

亮點2：AITL免疫表型和遺傳學特徵

AITL表達全T抗原，由於是TFH來源細胞，可表達TFH的標記物。如果背景漿細胞增多，有可能是單克隆或多克隆。對於克隆性重排，90%以上病例有TCR克隆性重排，10-30%的病例有IG克隆性重排，另外文獻報導AITL可以有40%的病例同時有TCR和IG重排。

另外，AITL還會有一些遺傳學改變：

亮點3：AITL鑑別診斷和陷阱

而在日常診斷中，如下現象可能會對診斷帶來疑問，田教授為大家分享了自己的經驗和見解。

CD10和BCL-6在AITL中的陽性情況；

PD-1和CXCL-13與AITL；

關於AITL中RS樣細胞；

關於AITL中B細胞和漿細胞增生以及克隆性檢測；

關於其他伴有TFH表型的腫瘤。 

最後，田教授對AITL的病理學要點以及研究進展進行了小結，並再次強調了AITL組織學I型容易存在漏診誤診，需掌握好診斷要點：眾裡尋它（們）（腫瘤細胞）千百度，驀然回首，它們卻在院子外（濾泡周圍）、小河邊（HEV周圍）——AITL pattern I。

三：肖華亮：外周T細胞淋巴瘤（非特指）

診斷經驗語錄：外周T細胞淋巴瘤（NOS）病理診斷看似是「垃圾桶」，但千萬別把一些酷似腫瘤的良性組織增生放到這個「桶」裡。

肖教授開篇從外周T細胞淋巴瘤（非特指）的概況講起，總結了其形態學、免疫表型及分子生物學研究進展，最後結合病例討論了外周T細胞淋巴瘤（非特指）病理診斷的常見問題與對策。

亮點一：用發展的眼光看待外周T細胞淋巴瘤（非特指）

外周T細胞淋巴瘤（非特指）是一組異質性疾病群體，依據目前的形態學、免疫表型及分子病理等手段不能歸入WHO分類中任何特定類型的一類成熟T細胞淋巴瘤。從客觀上講，外周T細胞淋巴瘤（非特指）並非一種腫瘤類型，相信隨著分子遺傳學技術的進步以及研究的深入，其內涵是不斷演變和發展的。

亮點二：外周T細胞淋巴瘤（非特指）的組織學特徵、免疫表型特徵、分子病理學特徵及鑑別診斷

亮點三：外周T細胞淋巴瘤（非特指）病理診斷的主要問題

1. 診斷困難，延遲診斷及誤診率高，文獻報導不一致率為19%

疾病本身的複雜性

缺乏有診斷特異性的形態學或免疫標記物

不重視臨床信息

對某些淋巴瘤類型認識不足

鑑別診斷工作做得不夠

2. 病理診斷的規範性問題

疾病名稱的規範化，Nos不能省略

免疫組化套餐化並正確標註結果，如腫瘤細胞表達……，背景細胞表達……；CD4/CD8應標註大致比例；Ki-67及EBER ISH應列出大致的陽性率等

必要的分子病理檢測：如TCR基因重排

最後，肖教授通過3個病例總結了外周T細胞淋巴瘤（非特指）病理診斷過程中遇到的問題，並提出：形態學是根本、密切聯繫臨床是保障、多討論多會診是有效避免漏診誤診的法寶（病例詳見直播回放）。

四：郗彥鳳：間變性大細胞淋巴瘤病例分享

診斷經驗語錄：漸變淋巴樣細胞，一定要做CD30，T標記多加，不要忘記CD4，CD8，加細胞毒標記，加EBER，必要時FISH，ALCL不漏診。

郗彥鳳教授開篇通過分享兩例間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）病例，梳理了ALK陽性與ALK陰性ALCL的病理診斷思路，之後總結了間變性大細胞淋巴瘤的形態學特徵、免疫表型以及鑑別診斷要點。

亮點一：ALK陽性和ALK陰性ALCL的病理診斷思路

在此，郗彥鳳教授強調，診斷間變性大細胞淋巴瘤時一定要做CD30標記，多加做T標記的同時不要忘記CD4、CD8以及細胞毒標記。

亮點二：間變性大細胞淋巴瘤的5種形態學類型及免疫表型

亮點三：ALCL與漿母細胞淋巴瘤及ALK陽性大B細胞淋巴瘤的鑑別診斷

最後，郗彥鳳教授通過兩例病例與大家共同複習了ALCL的診斷思路，並總結如下：

一定要做CD30

T系標記多加

不要忘記CD4，CD8

加細胞毒標記，加EBER

必要時FISH

不漏診ALCL

最後，劉衛平教授總結了幾位專家的講題，並在此基礎上強調：

在鑑別診斷EB病毒相關的淋巴組織增生性疾病和淋巴瘤時，我們仍面臨許多挑戰。建議病理醫生加做EBER檢測，以免出現漏診現象。

血管免疫母細胞淋巴瘤與經典霍奇金淋巴瘤及大B細胞淋巴瘤間的的鑑別診斷存在很大的挑戰，在老年人中診斷經典霍奇金淋巴瘤要非常審慎。二代測序及流式細胞術可有效輔助我們判定增生細胞的免疫表型。

外周T細胞淋巴瘤（非特指）日常診斷中非常少見，對其進行分子分型及基於免疫表型分型需要我們多做嘗試與總結。

對於ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤及原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤需要做DUSP22和TP63的FISH檢測。

習題回顧

1.結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤腫瘤細胞可以表達的標記有?

A. ALK-1

B. CD20

C. CD34

D. MPO

E. TDT

正確答案：B

2.下列可具有TFH表型的腫瘤有？

A. 蕈樣黴菌病

B. Sezary症候群

C. 濾泡性T細胞淋巴瘤

D. 陽性的小/中T細胞LPD

E. 以上都是

F. 以上都不是

正確答案：E

3. 在WHO最新（2017）淋巴瘤分類中屬於外周T細胞淋巴瘤，（NOS）形態學變異型的是？

A. 濾泡性T細胞淋巴瘤

B. Lennert’s淋巴瘤

C. AITL

D. 伴TFH表型的外周T細胞淋巴瘤

正確答案：B

4. 以下哪項不支持間變性大細胞淋巴瘤？

A. CD30+

B. ALK-

C. CD4+

D. EBER+

正確答案：D

直播回放連結：http://class.medlive.cn/class/live/close/59034

下期預告

再續「尋理」淋巴瘤病理教育系列網絡會議第四場直播時間：9月18日，主題：霍奇金淋巴瘤。大會主席：復旦大學附屬腫瘤醫院朱雄增教授，講者：海軍軍醫大學第一附屬醫院何妙俠教授、廣東省人民醫院羅東蘭教授、徐州醫科大學附屬醫院劉慧教授、新疆醫科大學第一附屬醫院李新霞教授。

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