4圖6表│教你如何診斷套細胞淋巴瘤

2020-11-24 醫脈通

作者：李洪文

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套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種少見類型的目前仍不可治癒的B細胞淋巴瘤，約佔所有非霍奇金淋巴瘤的3-6%，發病率男女比例為2～4：1，診斷的中位年齡約為60歲。常伴有全身性淋巴結腫大和骨髓受累，也可有外周血，脾臟，肝臟，胃腸道（淋巴瘤樣息肉病），Waldeyer氏環，肺和胸膜的累及，80%以上的患者診斷時即為Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期（見表1）。MCL來源於淋巴濾泡外套區生發中心前的B細胞，通常具有標誌性的t（11； 14）（q13； q32）染色體易位、編碼細胞周期蛋白基因（CCND1）併入編碼免疫球蛋白重鏈（IGH）基因座，引起促進細胞增殖的細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的過度表達，最終導致細胞周期紊亂和侵襲性淋巴瘤的形成。


表1 Ann Arbor淋巴瘤分期


MCL分型


MCL分為三型：經典型MCL，即臨床常見的呈侵襲性過程的MCL，佔MCL的絕大部分；白血病樣非淋巴結性MCL；ISMCN（原位套細胞腫瘤）[1]。（表2）


表2  MCL分型


MCL主要發病分子機制


圖1  MCL主要亞型發生發展的分子機制[2]


通常由CCND1重排（有時無CCND1重排）的前體B細胞成熟為異常初始B細胞，後者可首先植入，常位於套區內部，代表ISMCN。這些細胞有另外的分子遺傳學異常，例如ATM失活突變。可以進展為經典的MCL，SOX11常為陽性，因遺傳學不穩定使細胞周期失調等異常，最終可以進展成原始細胞樣或多形性MCL。較小部分腫瘤性套細胞推測在生發中心經過體細胞高頻突變，導致SOX11陰性MCL。SOX11陰性MCL具有長期的遺傳學穩定性，並傾向累及血液和骨髓，有時還累及脾臟，疾病進展與TP53突變等異常有關[3]。


表3  涉及MCL中B細胞途徑的突變[4]



活檢形態學特點


淋巴結活檢Cyclin D1染色顯示3種組織病理學類型：結節狀，瀰漫型，套區樣。常表現為淋巴結的彌散型破壞，較少見結節型、罕見套區型。MCL細胞核染色質濃縮，核仁不明顯，細胞質少。MCL有四種細胞變異型：邊緣區樣變異型、小細胞變異型、多形性變異性、母細胞變異型。

 

圖2  骨髓塗片中經典型套細胞淋巴瘤形態特點：核常不規則（可伴深切跡），染色質濃聚，核仁不明顯，胞質較少（1000×，瑞氏染色）


免疫表型


作為B細胞淋巴瘤，MCL表達CD19，CD20，CD21，CD22，CD79a，表面Ig（通常為IgM和IgD），FMC-7和BCL-2，T細胞相關抗原CD5和CD43在MCL中呈陽性，其他的T細胞抗原通常是陰性的。細胞周期蛋白D1強陽性。CD23，CD10和bcl-6通常是陰性的。但已經報導了諸如CD5陰性，CD23陽性和CD5- / CD23 +，CD10 + / FMC7-和CD23 + / FMC7-形式的組合的變體，值得引起注意。


遺傳學表現


大多數套細胞淋巴瘤的病例表現為t（11； 14）（q13； q32），編碼細胞周期蛋白的基因（CCND1）併入編碼免疫球蛋白重鏈（IGH）的基因座，引起促進細胞增殖的細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的過度表達，進而加速細胞周期中G1期至S期的進展，促進細胞增殖。FISH幾乎可以100%檢測出染色體易位。約7%的套細胞淋巴瘤對於細胞周期蛋白D1為陰性，而產生細胞周期蛋白D2或細胞周期蛋白D3，在大多數細胞周期蛋白D1陰性的MCL中可檢測到SOX11的表達，可以作為診斷該MCL亞群的特異性生物標誌物，缺乏SOX11表達與惰性MCL和較好的預後相關。


ATM，CCND1，TP53，MLL2，TRAF2和NOTCH1是最常見的套細胞淋巴瘤復發性基因突變，Bea等人分析29例MCL樣本，復發性基因突變及發生頻率分別是ATM（41.4%），CCND1（34.5%），TP53（31%），MLL2（14%），WHSC1（10%），BIRC3（6%），NOTCH2（5%），NOTCH1（5 %），MEF2B（3%）和TLR2（1%）[5]。


圖3  MCL的病理和免疫學細節[6]


鑑別診斷


需要與MCL鑑別的B細胞淋巴瘤包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤（MZL）、淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL），主要依靠腫瘤細胞的免疫化學標記進行鑑別（見表4）。


表4  B細胞淋巴細胞腫瘤的免疫組織化學標記物的鑑別診斷


治療前景與預後


傳統和新型治療藥物的組合將是必要的。體外研究證實了許多藥物靶向作用於MCL中各種信號通路的有益作用。此外，這些藥物的一期和二期臨床試驗已經取得成功，只有少數已完成三期臨床試驗。 其中有周期蛋白依賴激酶（CDK）抑制劑與靶向藥物mTOR，BTK和/或磷脂醯肌醇（-3）激酶（PI3K）抑制劑、mTOR抑制劑和利妥昔單抗的聯合用藥方式可能將會用於全面治療MCL。 


圖4  MCL的治療劑的分子靶點[6]


表5  MCL國際預後指數（MIPI）MIDI評分


表6  MIDI套細胞淋巴瘤的預後指標


雖然部分MCL預後較差，比如高Ki-67增殖指數（> 40%-60%）與不良結局有關，TP53突變，總體生存期顯著縮短，但隨著新的治療方法的不斷湧現、個體化的治療，MCL的治療前景將更為樂觀。


參考文獻：

[1] 謝彥，朱軍， 套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2016版）解讀，臨床血液學雜誌，2017；30（9）：683-686.

[2]  Steven H. Swerdlow， Elias Campo， Stefano A. Pileri， et al.The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms，Blood，2016 ；127（20）： 2375–2390. 

[3] 葉向軍，盧興國，成熟B細胞腫瘤類型及其診斷（WHO，2016）解讀，血液病整合診斷公眾號：hemainte.

[4] Makhdum Ahmed， Leo Zhang， Krystle Nomie，et al.Gene mutations and actionable genetic lesions in mantle cell lymphoma，Oncotarget. 2016； 7（36）： 58638–58648. 

[5] Bea S， Valdes-Mas R， Navarro A， Salaverria I， Martin-Garcia D， Jares P， Gine E， Pinyol M， Royo C， Nadeu F， Conde L， Juan M， Clot G， Vizan P， Di Croce L， Puente DA， et al. Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013；110：18250–18255.

[6] Arati A. Inamdar， Andre Goy， Nehad M. Ayoub， et al.Mantle cell lymphoma in the era of precision medicine-diagnosis， biomarkers and therapeutic agents，Oncotarget. 2016 ； 7（30）： 48692–48731. 

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