解碼CD30+淋巴瘤診斷,Get臨床與病理必備知識點

隨著首款靶向CD30的抗體偶聯藥物——注射用維布妥昔單抗在我國的獲批，CD30陽性淋巴瘤得到了廣泛關注。在精準醫療時代，精準診斷是個體化、精準化治療的前提，有效發揮維布妥昔單抗療效的先決條件是對系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）和經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）這兩種CD30陽性淋巴瘤做出準確診斷。那麼，如何準確診斷和鑑別診斷？讀完本文你一定會收穫滿滿。

CD30是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，可通過激活不同的信號通路促進細胞增殖或凋亡[1]。CD30在正常組織中表達有限，而在血液腫瘤呈高表達，尤其在sALCL和cHL呈均一性、高度表達。這些特徵促使CD30成為了理想的重要分子標誌物和治療靶點，也使sALCL和cHL 成為了維布妥昔單抗在CD30陽性淋巴瘤治療中的「排頭兵」。

掌握這些臨床和病理特徵，進行綜合診斷

sALCL和cHL的診斷應結合患者的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查和病理學檢查等進行，病理診斷為診斷「金標準」。值得注意的是，淋巴瘤的病理診斷需綜合應用形態學、免疫組織化學（IHC）、遺傳學和分子生物學技術以及流式細胞術等，尚無一種方法可以單獨定義為「金標準」[2]。

1

sALCL：「標誌性」細胞、CD30+、EMA+為診斷特徵性表現

sALCL是T細胞來源的非霍奇金淋巴瘤（NHL），成人和兒童均可發病。sALCL可再以ALK+和ALK-來區分，ALK+ sALCL在兒童和年輕人中更常見[3,4]。

臨床表現：

sALCL具有侵襲性，主要侵犯淋巴結竇區[5,6]。結外侵犯常見（約60%），大約40%的ALK+ sALCL患者有兩處或以上淋巴結外病變[5]。大約2/3的患者確診時已為晚期 (ALK+, 65%；ALK-, 58%)[6]。多數患者（50%~75%）伴有B症狀（發熱、體重減輕、盜汗、疲勞和淋巴結腫大）[4,7,8]。兒童患者的臨床症狀與成人相似，約92%患者有淋巴結侵犯、68%患者有結外侵犯、54%患者伴有B症狀[9]。

病理學檢查：

（1）組織形態學

sALCL的腫瘤細胞大且具有多形性，通常有豐富的胞漿，有偏心的、馬蹄型或腎型細胞核，這些腫瘤細胞被稱為「標誌性」細胞。

（2）免疫表型

形態學決定了進一步要做哪些免疫表型檢查。sALCL與原發性皮膚ALCL、乳房植入物相關的ALCL同屬於ALCL，CD30在所有ALCL患者均為陽性。在ALK+ sALCL，免疫表型還有CD25+和CD43+。此外，大多數ALK+ sALCL 患者表達上皮細胞膜抗原（EMA），EMA也為診斷性免疫表型[5,10]。

2

cHL：典型RS細胞、CD30+是特徵性標記

我國霍奇金淋巴瘤（HL）約佔所有淋巴瘤的8.54%[11]。根據 2017 年修訂版 WHO 淋巴瘤分類，HL分為cHL和結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）兩大類型，cHL約佔HL的90%[2]。

臨床表現：

90%的HL以淋巴結腫大為首發症狀，多起始於一組受累的淋巴結，以頸部和縱隔淋巴結最常見，隨著病情進展可逐漸擴散到其他淋巴結區域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初診時多無明顯全身症狀，20％~30％的患者可伴有Ｂ症狀，還可以有瘙癢、乏力等症狀[2]。

cHL的臨床表現也取決於地理區域、患者的年齡和合併感染情況，或者影響患者免疫狀況的疾病。例如，發病年齡在歐美發達國家呈較典型的雙峰分布，分別在15～39歲和50 歲以後；而包括中國在內的東亞地區，發病年齡多在30～40歲，呈單峰分布；老年患者(>60歲)通常表現為膈下疾病、混合細胞組織學類型及B症狀。相比之下，NLPHL通常腫瘤生長侵襲性較弱，淋巴結病變在診斷前很多年就存在了[2,12,13]。

病理學檢查：

（1）組織形態學

HL起源於生發中心的 B 淋巴細胞，形態學特徵表現為正常組織結構破壞，在混合性細胞背景中散在異型大細胞。cHL的特徵性細胞是RS細胞，NLPHL的特徵性細胞是淋巴細胞為主型（LP）細胞。典型RS細胞為雙核或多核巨細胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細胞質豐富；若細胞表現為對稱的雙核時則稱為鏡影細胞（如下圖）。

經典型霍奇金淋巴瘤RS細胞表達CD30（源自第9版《病理學》教材）

（2）免疫表型

cHL常表現為：CD30+、CD15+/-、PAX5 弱+、MUM1+、CD45-、CD20-或弱+、CD3-，BOB1-、OCT2-/+、部分病例 EBV-EBER+。

（3）骨髓細胞學檢查

骨髓有核細胞增生活躍或明顯活躍，部分病例嗜酸粒細胞增多。若腫瘤細胞骨髓漫潤，可找見本病特徵性的RS 細胞。骨髓穿刺細胞學塗片找到RS細胞陽性率較低，僅3%左右；骨髓活檢可提高到 9%～22%。如有混合性細胞增生，小淋巴細胞明顯，呈流水樣結構，提示有cHL的可能，要引起注意[2]。

做好鑑別診斷要理清哪些證據？

1

sALCL與其他淋巴瘤亞型的病理鑑別

ALK+瀰漫大 B 細胞淋巴瘤：具有ALK融合蛋白表達，多為局限於胞漿的顆粒狀染色模式，提示為 CLTC-ALK 蛋白；少數為NPM-ALK 蛋白。強表達 EMA 和漿細胞標記 CD138 和 VS38。CD45弱陽或陰性。白細胞系抗原 CD3、CD20、CD79a、Pax-5 陰性。CD30 陰性。ALK+ ALCL需與該亞型淋巴瘤進行鑑別。

結節硬化型霍奇金淋巴瘤：部分ALCL 可存在硬化現象，也為 CD30 陽性，易誤診為HL。基於ALCL是一個 T 細胞來源的腫瘤，而HL是 B細胞來源的腫瘤，通過做 CD15、pan-B、pan-T 抗原、EMA、PAX-5/BSAP、ALK蛋白，抗原受體基因重排，二者較易區別[10]。

原發性皮膚ALCL：病理形態學與ALK+sALCL 相似，但以局限性皮膚損害為主。腫瘤細胞有激活的 CD4+T 細胞核型，不同程度地丟失 CD2、CD5 和（或）CD3，經常表達細胞毒蛋白。5%患者為 CD8+T 細胞核型。75%以上的腫瘤細胞表達CD30。多數原發性皮膚ALCL 表達皮膚淋巴細胞抗原（CLA），但不表達EMA、凝聚素（Clusterin）和ALK蛋白[3,10]。可通過臨床和病理特徵（如下表[3]），區分原發性皮膚ALCL與ALK+或ALK- sALCL。

2

cHL與其他淋巴瘤亞型的病理鑑別

間變性大細胞淋巴瘤：ALCL與 cHL 二者形態學特徵有許多相似之處，即許多ALCL 含有 RS 樣細胞，都有CD30的強烈表達。但是，如前所述，二者也存在顯著差異：cHL為一種B細胞疾病，而大部分ALCL仍為 T 細胞來源。因此，T細胞標記或T細胞基因重排是ALCL 鑑別於cHL的有力依據。

縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤：其臨床及病理與cHL相似。可以偶爾發現RS 樣細胞等特點，但腫瘤細胞通常強烈表達CD20等B細胞標記。CD30表達可為陽性但並不像 cHL那樣強烈。Ig基因重排通常陽性，而在cHL是陰性[14]。

結語

目前，維布妥昔單抗已獲國家藥品監督管理局正式批准上市，作為首款靶向CD30的抗體偶聯藥物，用於治療CD30陽性的復發或難治性sALCL和復發或難治性cHL的成人患者。在當前有效藥物可及的情況下，臨床醫生不單要能給出合理的治療方案，更重要的是需要與病理醫生一起將罹患這兩種亞型的患者「挑選」出來。只有臨床醫生和病理醫生並肩作戰，才能讓CD30陽性淋巴瘤患者從精準診斷和治療中切實獲益！

參考文獻：

[1]Wasik MA, Jimenez GS, Weisenburger DD. Targeting CD30 in Malignant Tissues: Challenges in Detection and Clinical Applications[J]. Pathobiology. 2013;80(5):252-8.

[2]淋巴瘤診療規範（2018 年版）.

[3]Savage KJ. Peripheral T-cell Lymphomas[J]. Blood Rev. 2007;21(4):201-16.

[4] Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and Prognosis of Mature T-cell and NK-cell Lymphoma: An Analysis of Patients With T-cell Lymphoma Treated in Studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group[J]. Blood. 2010;116(18):3418-25.

[5]Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al. CD30(+) Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Review of Its Histopathologic, Genetic, and Clinical Features[J]. Blood. 2000;96(12):3681-95.

[6]Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- Anaplastic Large-Cell Lymphoma Is Clinically and Immunophenotypically Different From Both ALK+ ALCL and Peripheral T-cell Lymphoma, Not Otherwise Specified: Report From the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project[J].Blood. 2008;111(12):5496-504.

[7]Armitage JO, Weisenburger DD. J Clin Oncol. New Approach to Classifying Non-Hodgkin's Lymphomas: Clinical Features of the Major Histologic Subtypes[J]. 1998;16(8):2780-95.

[8]WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition[M]. Lyon, France, IARC Press 2008.

[9]Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. Prognostic Factors in Childhood Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of a Large European Intergroup Study[J]. Blood. 2008;111(3):1560-6.

[10]兒童ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤診療規範（2019 年版）.

[11]李小秋, 李甘地, 高子芬, 等. 中國淋巴瘤亞型分布:國內多中心性病例10 002例分析[J].診斷學理論與實踐. 2012;11(2):111-115.

[12]Banerjee D. Recent Advances in the Pathobiology of Hodgkin's Lymphoma: Potential Impact on Diagnostic, Predictive, and Therapeutic Strategies[J]. Adv Hematol. 2011;2011:439456.

[13] Nogová L, Reineke T, Brillant C, et al. Lymphocyte-predominant and Classical Hodgkin's Lymphoma: A Comprehensive Analysis From the German Hodgkin Study Group[J]. J Clin Oncol. 2008;26(3):434-9.

[14]兒童霍奇金淋巴瘤診療規範（2019 年版）.

RECOMMEND