認識腫瘤異質性,看清廬山真面目

2020-11-29 生物谷

導讀：在臨床上、在科研的病例隨訪中，我們常常發現患有同樣疾病（如兒童B淋巴細胞

白血病

/淋巴瘤）的患者有著天壤之別的預後。這都可能是由於腫瘤異質性導致的，認識了腫瘤異質性，我們才能看清腫瘤的真面目。

腫瘤

的異質性表現在哪幾方面呢？

▲圖片來源：作者   B淋巴細胞白血病/淋巴瘤：細針穿刺圖片

腫瘤細胞生長的時間異質性

某個個體患有的腫瘤中並非所有腫瘤細胞在某個時間點處於同一生長周期，因此我們單一靜止地檢測某種增生標記物所得到的標記指數並不能代表腫瘤所有的增生細胞情況。腫瘤治療時，我們也是根據腫瘤的生長周期來進行用藥，以達到殺死腫瘤細胞的目的。

腫瘤

在不斷進展，在不同的時間段，其在蛋白或基因水平上均可能發生改變，應該用發展的眼光看問題。如用利妥昔單抗治療的瀰漫大B細胞淋巴瘤患者可能出現免疫表型CD20陰性現象。

▲圖片來源：作者   瀰漫大B細胞淋巴瘤CD20陽性


腫瘤細胞生長的空間異質性

由於每個人生長的環境不一樣，腫瘤細胞生長的空間也就不一樣。正所謂環境造就人才，腫瘤細胞也一樣，中國瀰漫大B細胞淋巴瘤患者和西方瀰漫大B細胞淋巴瘤患者可能就是因為存在空間異質性，導致一些腫瘤基因也存在異質性。因此做研究時，要進行大樣本、多中心合作，這樣得出的數據才更接近

腫瘤

本身的特性。

還有腫瘤發生部位不一樣，也會導致患有同一

腫瘤

而出現不同的預後。如睪丸瀰漫大B細胞淋巴瘤患者就診時雖然臨床分期多為I-II期，但總體預後相對差，結外瀰漫大B細胞淋巴瘤中原發於胃的瀰漫大B細胞淋巴瘤預後較好。

▲圖片來源：作者   瀰漫大B細胞淋巴瘤  HE染色

腫瘤組織的結構異質性腫瘤

肉眼形態的異質性，如胃癌可以表現為息肉樣、潰瘍型和浸潤型等生長方式。兒童腸道伯基特淋巴瘤也可表現為息肉樣或浸潤性生長，我們隨訪發現，息肉樣伯基特淋巴瘤由於容易導致腸套疊而早期

診斷

，此時臨床分期較早，預後較好。

▲圖片來源：作者   伯基特淋巴瘤大體形態：息肉樣腫塊

顯微鏡下的腫瘤細胞可以為圓形、卵圓形、梭形、不規則形和間變性等，細胞核（如核深染或泡狀核）和細胞質（如嗜酸性和嗜鹼性）也有多種形態，這都是由於染色質排列方式和細胞質成分不一樣導致的；在組織結構上，腫瘤可以表現為巢狀、片狀、腺泡狀、小梁狀、乳頭狀、篩狀、裂隙狀、菊形團樣、編織狀、漩渦狀、柵欄狀和魚骨樣等排列方式。同一腫瘤可以有多種排列方式和多種細胞形態，因此正確認識

腫瘤

的細胞和組織異質性是正確

診斷

的前提。

▲圖片來源：作者   腺泡狀軟組織肉瘤：腺泡狀結構

以橫紋肌肉瘤為例，分為胚胎性橫紋肌肉瘤（包括葡萄狀和間變型）、腺泡狀橫紋肌肉瘤（包括實性和間變型）、多形性橫紋肌肉瘤、梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤可見胚胎發育不同階段的橫紋肌母細胞，分化差者，密集區瘤細胞多為小梭形或卵圓形，核深染，胞漿不清楚；稍分化者可見胞漿呈嗜酸性、顆粒狀的圓形及卵圓形橫紋肌母細胞，核偏位；分化好者，主要為梭形、帶狀肌母細胞，核位於中央，核仁明顯，有的可見橫紋。部分病例存在間變性腫瘤細胞，表現為核深染的異型細胞。根據腫瘤細胞的形態學和腫瘤的生長方式將其分為以上四種亞型（2013年WHO軟組織腫瘤分類），還有上皮樣橫紋肌肉瘤暫未歸類為一種獨立亞型。橫紋肌肉瘤相對可能還容易診斷，在讀片會上，當出現某種難以

診斷

的病例時，大家都會一起想到排除惡性

黑色素瘤

的可能。可見

腫瘤

組織的結構異型性容易導致誤診，因此免疫表型和基因檢測就顯得很重要。

▲圖片來源：作者   胚胎性橫紋肌肉瘤desmin陽性

腫瘤蛋白和基因異質性

大家都知道瀰漫性大B是一異質性很強的淋巴瘤，它存在多種基因和蛋白的異常，如c-myc、

bcl-2

和bcl-6基因/蛋白等。同一種基因的異常，可以表現為擴增、缺失和易位，如B淋巴細胞白血病/淋巴瘤中AML1基因可以表現為擴增、缺失和易位。AML1基因與TEL基因易位是B淋巴細胞白血病/淋巴瘤預後好的分子生物學標記，然而AML1基因擴增是預後不良標記（2016版WHO淋巴造血組織腫瘤分類中的B淋巴細胞白血病/淋巴瘤暫定類型：B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with iAMP21）。B淋巴細胞白血病/淋巴瘤除了AML1基因改變外，還有MLL基因和BCR/ABL基因異常等等。基因的改變使得某種蛋白產生異常的功能，從而導致

腫瘤

的異質性。基因的異質性從某種程度上說就是功能的異質性。

▲圖片來源：作者   B淋巴細胞白血病/淋巴瘤  AML1基因（綠色）擴增、TEL基因丟失

腫瘤形態學的真假異質性

何謂真假異質性？在免疫組化結果判斷中有真陽性、假陽性、真陰性和假陰性。腫瘤形態學異質性也一樣，我們看到的某種形態學表現是

腫瘤

真實的存在還是人為因素或不可抗拒力量造成的。如組織被擠壓、組織固定脫水不好造成的某些形態學改變造成所謂的假異質性。筆者曾經將一例神經母細胞瘤誤診為尤文氏肉瘤，這是翻書的結果。書上原話不記得了，大概意思是尤文氏肉瘤組織形態學可以表現為擠壓狀狀，碰巧這個病例就有擠壓的形態學，免疫表型也符合尤文氏肉瘤的表型，因此而誤診。這個病例給筆者的教訓是盡信書不如無書，對於活檢小標本要仔細斟酌，要查看病史和其他實驗室檢查結果，必要時要檢測多個免疫指標和分子生物學指標來進行

診斷

。


除了形態學的假異質性，在蛋白和基因水平也存在假異質性，這就是為什麼我們要強調標準化操作，如組織固定的時間和固定液的種類和固定液的PH值等。因此，基因（

乳腺癌

HER2）和蛋白（非小細胞肺癌ALK蛋白）的規範化檢測指南的出臺將會大大減少假異質性情況的發生。

▲圖片來源：作者   神經母細胞瘤ALK陽性

腫瘤異質性的結語

腫瘤的異質性猶如人一樣，人有喜怒哀樂，有各種愛好，有不同的生活環境和教育背景。認識腫瘤的異質性就認識了它的本質。筆者在博文《華夏病理網「在線課堂」學習有感》中說過，掌握一個疾病猶如愛上一個人，需要漫長的過程。我們只有多看書、多閱片、多實踐才能認識

腫瘤

的異質性。

相關焦點

  • 分析前因素與腫瘤的異質性
    通過時間和空間模式對腫瘤內部的異質性進行研究。因此，認識和區分真性和假性的異質性非常重要。假性異質性可能與不恰當的分析前條件相關。分析微環境相互作用中不同的異質性克隆是非常正確且必要的。目前看來這些分析猶為重要，不僅僅是因為研究方面需要區別這些克隆，而且診斷方面也特別需要區別。實際上區別不同克隆的重要性在於腫瘤間的異質性變異範圍常常超出了現有的分子分類的定義。
  • 盤點| 淺談腫瘤異質性
    廣義而言，腫瘤異質性可分為腫瘤間異質性和腫瘤內異質性兩類，其中前者指的是不同腫瘤的細胞之間的基因與表型不同，後者指的是相同腫瘤的不同細胞之間的基因與表型也不同。在此，若無特別提及的話，談及的腫瘤異質性指的是腫瘤內異質性。
  • 乳腺癌腫瘤異質性:原發腫瘤和遠處轉移腫瘤的對比
    但本研究仍屬於觀察型研究，對腫瘤異質性的機制並沒有進行深入探討。關於腫瘤異質性的機制研究是認識異質性的最重要的研究。研究背景：腫瘤異質性一直是腫瘤治療的挑戰之一，腫瘤內部不同亞群的細胞對藥物敏感性的不同可能會導致治療的失敗。
  • Nature提出腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首
    關於腫瘤異質性的來源，目前以克隆選擇與癌幹細胞學說互補和分支進化模式來解釋腫瘤異質性在學術界已基本達共識。腫瘤幹細胞是指腫瘤中存在的一小群具有無限自我更新能力的幹細胞樣細胞，可以演化成表型不同的細胞群，具有強致瘤性。
  • 淺談乳腺腫瘤異質性
    在過去的二十多年裡，很少有疾病像乳腺癌一樣獲得如此多的研究進展，特別是近年來，單細胞研究技術不斷進步，掀起了腫瘤異質性研究的熱潮。2012年 Gerlinger的研究有力證實了腫瘤異質性的存在。隨後，腫瘤異質性問題越來越多地出現在學術雜誌的研究和綜述之中。對於臨床醫生而言，腫瘤異質性對臨床工作和轉化研究有哪些影響？
  • 系統性異質性:一種理解腫瘤異質性的綜合性方法
    ，指出表觀遺傳可通過與固有遺傳變異以及動態表觀遺傳修飾的相互作用影響腫瘤異質性的形成及發展。DNA甲基化修飾是表觀遺傳的重要內容，通過對腫瘤患者甲基化組學的研究，發現甲基化異質性及其介導的基因沉默可影響腫瘤患者的表型；同時，肺癌患者的表觀遺傳學異質性也對該病的診斷及治療具有重要作用。表觀遺傳學中的DNA甲基化、組蛋白翻譯後修飾、染色質重塑對基因表達、細胞功能產生影響，導致腫瘤異質性的發生。
  • 只緣身在此山中,不識廬山真面目
    全面地看問題廬山，天下馳名的奇山之一。我國古化文人學士都喜歡米此遊覽，或放歌山水，交相唱和，或撰碑文，作遊記，勒出石，賦詩詞，為後人留下了豐富燦爛的藝術珍品。一次，蘇軾也來了。一入山，只見山谷奇秀，峰巒迭嶂，雲第詭譎。他對廬山產生了極大的興趣，漫步遷回小路，往來山中南北，流連忘返十餘日。
  • Cancer Cell:表觀遺傳的腫瘤異質性
    腫瘤異質性現象很早就被科研人員所關注，最常見的現象比如腫瘤細胞系建立過程中只有一部分細胞能無限繁殖，裸鼠成瘤實驗需要上百萬細胞等，這些都說明存在腫瘤細胞異質性現象。此前也有研究顯示化療藥物和靶向藥物作用下就有相對耐藥亞群存在，腫瘤細胞群中不同細胞有不同耐藥能力。
  • 專訪高維強教授:癌症治癒的攔路虎——腫瘤異質性
    比如您如何看待腫瘤細胞的基因組不穩定性和腫瘤異質性的問題？高維強：在過去的幾十年內我們對腫瘤異質性的認識是逐步深化的，從開始觀察到的腫瘤組織的病理學差異，到後來發現的腫瘤組織中的細胞及分子水平的異同、遺傳物質的變化、表觀遺傳的影響以及腫瘤細胞微環境的作用，腫瘤異質性涉及很多空間及時間層面。
  • 衛生系統招聘(病理學)考點:腫瘤的演進和異質性
    衛生系統招聘（病理學）考點:腫瘤的演進和異質性 衛生系統招聘(病理學)考點:腫瘤的演進和異質性惡性腫瘤生長過程中，其侵襲性增加的現象稱為腫瘤的演進，可表現為生長速度加快、浸潤周圍組織並發生遠處轉移。
  • 腫瘤細胞的異質性,你了解多少?
    同一患者體內不同部位的腫瘤細胞間的異質性又包括瘤間（不同病灶，如原發腫瘤與轉移瘤）異質性和瘤內（同一病灶內不同部位）異質性，它們都是由於腫瘤組織內部存在不同亞型的腫瘤細胞腫瘤異質性的產生機制可以追溯到正常的人體細胞。近年來，隨著單細胞全基因組測序技術的發展，發現正常細胞中每個細胞都是不同的：基因組、表型、發育階段以及基因隨機性表達，均可造成同一組織起源的一群細胞之間的異質性。只不過是人體的功能受整體的調節機制所控制和協調，部分細胞的異質性對正常生理功能並沒有明顯的影響。
  • 異質性腫瘤細胞分析研究取得進展
    近日，國際知名期刊（Advanced Functional Materials）在線發表西南大學藥學院宋爾群教授課題組在基於磁性梯度分離策略進行異質性腫瘤細胞分析方面的重要研究成果「Isolation and
  • 腫瘤細胞的異質性決定了它的侵襲能力!
    由Bellvitge生物醫學研究所（IDIBELL）表觀遺傳學和癌症生物學計劃（PEBC）的主任Manel Esteller博士、ICREA研究員和巴塞隆納大學（UB）的遺傳學教授領導的一項新研究發現，大腸腫瘤表現出涉及到該病臨床過程的後生異質性
  • Nature:ecDNA,腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首
    腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞往往會呈現出分子生物學或基因方面的改變，這種異質性（heterogeneity）使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。
  • 識藍藻「廬山真面目」 探究藍藻水華暴發之因
    原標題：藍藻的「廬山真面目」 　　長期以來人們對水資源的不合理開發與利用，造成嚴重的水體富營養化狀態。為藍藻的暴發提供了條件。 我們一起看看它的廬山真面目！ 　　藍藻是最原始、最古老的藻類，據考證，大約在34億年前就已經在地球上出現，藍藻能進行光合自養。近代研究發現藍藻沒有細胞核、色素體、線粒體及內質網，且其細胞壁的主要組成也是粘縮肽，這些都與細菌相似，被歸入原核生物，稱為藍細菌。 　　藍藻本身沒有多少危害，就怕藍藻上浮形成水華。藍藻的生長經歷越冬休眠、春季復甦、生長和集聚上浮等階段。
  • 多篇文章解讀腫瘤異質性的發生及研究進展
    近年來，科學家們在腫瘤異質性研究領域取得了重要的成果，本文中，小編對相關研究進展進行整理，分享給大家！【2】Nature子刊：如何解決黑色素瘤腫瘤異質性腫瘤內異質性（intratumor heterogeneity）是導致抗癌療法失敗和患者死亡的關鍵原因之一，也是研究人員力圖解決的重要課題。
  • 科學家總結腫瘤代謝異質性的機制和意義
    科學家總結腫瘤代謝異質性的機制和意義 作者：小柯機器人 發布時間：2019/9/4 15:00:15 美國德克薩斯大學西南醫學中心Ralph J.
  • ...通過修飾局部和全身的免疫微觀環境驅動腫瘤轉移 腫瘤異質性及...
    人類大多數腫瘤是異質性的，由具有不同性質的細胞克隆組成，呈現出不同的特點。高度異質性腫瘤具有較差的臨床療效，但其潛在機制仍不清楚。腫瘤的轉移性是大多數癌症患者死亡的原因。因此，了解轉移進程的驅動因子是改善臨床結果的關鍵。
  • 腫瘤中癌細胞的異質性,或是免疫治療成敗的決定性因素
    實際上，腫瘤細胞在分裂增殖的過程中，它們的後代在基因上會與前面的腫瘤細胞出現差異，這就是腫瘤的進化，是腫瘤細胞的之間的遺傳多樣性。 有些讀者可能要問了，那這和TMB有啥區別？雖然TMB和腫瘤的異質性「你中有我，我中有你」，但是還真有區別。例如，TMB很高的腫瘤異質性可能很低；而一個異質性很高的腫瘤也可以有很低TMB。這是為啥呢？
  • 生物谷專訪李健健:腫瘤放療的分子機理和腫瘤異質性
    李健健教授長期從事細胞/組織應激反應的分子機制和信號傳導、線粒體功能在多種癌症放射治療中作用以及放射耐受腫瘤細胞和幹細胞樣腫瘤細胞放療反應及成像方面研究，本次採訪中李教授詳細回答了生物谷記著的提問，並結合自己的研究進展，對腫瘤放療的分子機理和腫瘤異質性相關問題做出了解答。