N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物RNA上較為常見的一類轉錄後表觀修飾，其建立、擦除和識別分別受到m6A甲基轉移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）以及結合蛋白（reader）的動態調控。已有研究表明，m6A作為基因表達調控中的重要節點，通過調節靶RNA的出核、穩定性、選擇性剪接和翻譯過程，參與調控諸多生物學事件，而關於m6A在衰老特別是在人幹細胞衰老過程中的研究卻鮮有報導。因此，m6A在人幹細胞衰老過程中的動態變化規律、調控作用及關鍵調節因子均需進一步闡明。
10月9日，中國科學院動物研究所研究員曲靜研究組、中科院北京基因組研究所研究員慈維敏研究組和張維綺研究組以及動物所研究員劉光慧研究組合作，在Nucleic Acids Research在線發表題為METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA的研究論文。該研究以兒童早衰症和成年早衰症的人間充質幹細胞為模型，探究RNA甲基化修飾m6A及其核心甲基轉移酶METTL3在人幹細胞衰老過程中的變化規律，揭示細胞周期因子MIS12作為METTL3/m6A的下遊效應因子調控幹細胞衰老的新型作用機制。
研究發現，m6A的修飾水平及其核心甲基轉移酶METTL3的表達在人類早衰症間充質幹細胞中均顯著下調，暗示m6A修飾可能參與調控人幹細胞的衰老。同時，METTL3的敲除導致m6A整體水平的丟失並加速人間充質幹細胞的衰老，而過表達METTL3則可延緩幹細胞的衰老，證實METTL3/m6A在調控人間充質幹細胞衰老中的新作用。為揭示METTL3/m6A調控細胞衰老的分子機制，研究團隊進行RNA甲基化測序（MeRIP-seq）分析，結合分子實驗的驗證，發現細胞周期調控因子MIS12在早衰症幹細胞以及METTL3缺失的幹細胞中的m6A修飾水平、基因表達和RNA穩定性均顯著下調；m6A結合蛋白IGF2BP2可以結合及穩定帶有m6A修飾的MIS12 mRNA，敲除MIS12或敲低IGF2BP2均會加速人間充質幹細胞的衰老。
該研究揭示RNA m6A修飾及其核心甲基轉移酶METTL3在人幹細胞衰老過程中的變化規律、調控作用和關鍵分子靶標，從表觀轉錄組的角度揭示人類早衰症幹細胞加速衰老的分子調控機制，拓展對METTL3/m6A新型生物學功能的認識，加深對衰老的表觀遺傳調控機理的理解。此外，該研究提示通過操縱m6A及其催化酶實現幹預衰老的可能性，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供新的治療思路和潛在靶標。
相關研究成果由動物所、北京基因組所、中科院幹細胞與再生醫學創新研究院、首都醫科大學宣武醫院、國家生物信息中心等合作完成。曲靜、慈維敏、張維綺以及劉光慧為論文的共同通訊作者，動物所博士研究生武澤明、北京基因組所助理研究員史悅以及博士研究生路明明為論文並列第一作者。研究工作得到北京基因組所研究員楊運桂、任捷以及動物所研究員宋默識、副研究員王思的支持，並獲得科技部、國家自然科學基金委和中科院等的資助。
論文連結
METTL3/m6A通過維持IGF2BP2介導的MIS12 mRNA穩定性延緩人幹細胞衰老
【來源：動物研究所】
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