研究揭示m6A RNA表觀遺傳修飾對成年小鼠造血幹細胞靜息狀態的調控...

研究揭示m6A RNA表觀遺傳修飾對成年小鼠造血幹細胞靜息狀態的調控作用

2018-07-20 上海生命科學研究院

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　　7月13日，國際學術期刊Cell Research 在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周波研究組和四川大學龔玉萍研究組合作的最新研究進展Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells。該工作首次揭示了m6A RNA表觀遺傳修飾在成體造血幹細胞（HSC）自我更新中的關鍵作用。

　　m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉錄後修飾之一。它是由甲基轉移酶複合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）催化完成的。目前，m6A的生物學功能已受到廣泛關注，也成為HSC及白血病研究的熱點。在過去的工作中，科學家們發現Mettl3-Mettl14介導的m6A能夠促進急性髓性白血病的發展並維持白血病起始細胞。在斑馬魚和小鼠中，Mettl3的敲低能夠阻斷胚胎發育過程中的內皮-造血轉變，從而抑制pre-HSCs的產生。出乎意料的是，在E10.5胎兒中敲除Mettl3並不影響造血幹細胞和祖細胞（HSPCs）的數量或功能，這提示m6A在早期發育過程中對於HSC自我更新是不必要的。然而，過去的工作並沒有揭示m6A在成體HSC自我更新中的作用。

　　周波及龔玉萍課題組發現，在成年小鼠骨髓中，利用Mx1-cre誘導敲除Mettl3可導致HSC數量的顯著性增長，然而，競爭性移植實驗以及二次移植實驗的結果顯示，Mettl3敲除顯著降低了供體來源的血液細胞在受體小鼠中的嵌合率。利用BrdU標記實驗，他們發現Mettl3敲除的HSC快速增殖，不再處於正常的靜息狀態。因此，儘管Mettl3敲除增加了HSC的數量，但HSC的功能受到了抑制。另一方面，Mettl14條件性敲除小鼠表現出與Mettl3敲除小鼠相似的表型，但表型明顯偏弱，而Mettl3/Mettl14雙敲小鼠則表現出與Mettl3單敲相同的表型，這表明Mettl3-Mettl14複合物在HSC中的功能主要由Mettl3介導。

　　相對於其它成體幹細胞，HSC的研究有著更為成熟的表型鑑定標準（12種以上抗體組合流式細胞分析）和更為嚴格的功能檢測標準（移植致死性輻照後小鼠），因此，HSC一直被作為成體幹細胞的「範例」來研究新基因、新通路在幹細胞中的作用功能。周波及其合作課題組的這項研究，不僅對HSC自我更新的研究有著重要的意義，同時也將引領m6A在其它成體幹細胞中的功能研究。

　　另一方面，m6A的修飾過程在體內是動態可逆的，它的功能發揮不僅受到甲基轉移酶複合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）的調節，同時還受到去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協同調控。這些去甲基化酶或者閱讀器在HSC功能調控中發揮的功能與Mettl3-Mettl14複合物有何異同，也有待科學家們進一步的勘探。

　　碩士一年級研究生姚頎是論文的第一作者，桑麗娜和林明輝是論文的共同第一作者，周波和龔玉萍是該項工作的共同通訊作者。該工作得到了中科院戰略先導項目、科技部幹細胞及轉化研究重點研究計劃和國家自然科學基金委的經費支持。

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研究揭示m6A RNA表觀遺傳修飾對成年小鼠造血幹細胞靜息狀態的調控作用

　　7月13日，國際學術期刊Cell Research 在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周波研究組和四川大學龔玉萍研究組合作的最新研究進展Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells。該工作首次揭示了m6A RNA表觀遺傳修飾在成體造血幹細胞（HSC）自我更新中的關鍵作用。
　　m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉錄後修飾之一。它是由甲基轉移酶複合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）催化完成的。目前，m6A的生物學功能已受到廣泛關注，也成為HSC及白血病研究的熱點。在過去的工作中，科學家們發現Mettl3-Mettl14介導的m6A能夠促進急性髓性白血病的發展並維持白血病起始細胞。在斑馬魚和小鼠中，Mettl3的敲低能夠阻斷胚胎發育過程中的內皮-造血轉變，從而抑制pre-HSCs的產生。出乎意料的是，在E10.5胎兒中敲除Mettl3並不影響造血幹細胞和祖細胞（HSPCs）的數量或功能，這提示m6A在早期發育過程中對於HSC自我更新是不必要的。然而，過去的工作並沒有揭示m6A在成體HSC自我更新中的作用。
　　周波及龔玉萍課題組發現，在成年小鼠骨髓中，利用Mx1-cre誘導敲除Mettl3可導致HSC數量的顯著性增長，然而，競爭性移植實驗以及二次移植實驗的結果顯示，Mettl3敲除顯著降低了供體來源的血液細胞在受體小鼠中的嵌合率。利用BrdU標記實驗，他們發現Mettl3敲除的HSC快速增殖，不再處於正常的靜息狀態。因此，儘管Mettl3敲除增加了HSC的數量，但HSC的功能受到了抑制。另一方面，Mettl14條件性敲除小鼠表現出與Mettl3敲除小鼠相似的表型，但表型明顯偏弱，而Mettl3/Mettl14雙敲小鼠則表現出與Mettl3單敲相同的表型，這表明Mettl3-Mettl14複合物在HSC中的功能主要由Mettl3介導。
　　相對於其它成體幹細胞，HSC的研究有著更為成熟的表型鑑定標準（12種以上抗體組合流式細胞分析）和更為嚴格的功能檢測標準（移植致死性輻照後小鼠），因此，HSC一直被作為成體幹細胞的「範例」來研究新基因、新通路在幹細胞中的作用功能。周波及其合作課題組的這項研究，不僅對HSC自我更新的研究有著重要的意義，同時也將引領m6A在其它成體幹細胞中的功能研究。
　　另一方面，m6A的修飾過程在體內是動態可逆的，它的功能發揮不僅受到甲基轉移酶複合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）的調節，同時還受到去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協同調控。這些去甲基化酶或者閱讀器在HSC功能調控中發揮的功能與Mettl3-Mettl14複合物有何異同，也有待科學家們進一步的勘探。
　　碩士一年級研究生姚頎是論文的第一作者，桑麗娜和林明輝是論文的共同第一作者，周波和龔玉萍是該項工作的共同通訊作者。該工作得到了中科院戰略先導項目、科技部幹細胞及轉化研究重點研究計劃和國家自然科學基金委的經費支持。
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研究揭示m6A RNA表觀遺傳修飾對成年小鼠造血幹細胞靜息狀態的調控作用

列印 責任編輯：葉瑞優