Cell Research:揭示m6A RNA修飾在哺乳動物精子發生中的作用機制

 

中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所童明漢研究組的研究成果，以Mettl3/Mettl14-mediated mRNA N6-methyladenosine modulates murine spermatogenesis為題，在線發表在Cell Research上。該研究繪製了小鼠不同發育階段生精細胞的m6A RNA修飾圖譜，揭示了m6A RNA修飾通過調控精子發生過程中關鍵基因的轉錄後翻譯，從而控制精子發生的分子機制。

精子發生是高度複雜和特化的細胞發育過程，包括精原細胞增殖、精母細胞減數分裂和精子形成三個階段。精子發生過程中的基因表達在轉錄水平、轉錄後水平及翻譯水平上受到精密的調控，從而確保精子發生不同階段功能特異基因的準確表達。例如，在長形精子階段，細胞轉錄停止；其功能所需的mRNA在精母細胞或圓形精子階段已轉錄生成，處於翻譯抑制狀態，直到長形精子階段再被翻譯激活。因此，轉錄後調控及翻譯調控在這一過程中發揮重要作用。m6A RNA修飾是一種廣泛而保守的表觀遺傳修飾，已有的體外研究表明，m6A RNA修飾參與mRNA的降解、儲存、可變剪接等多種轉錄後調控以及翻譯調控。然而，對m6A RNA修飾是否以及如何在生理條件下調控哺乳動物器官發生和發育包括精子發生所知甚少。

應用m6A RNA甲基轉移酶METTL3和／或METTL14的條件性基因敲除小鼠模型，在早期生精細胞（gonocyte)內，只要敲除METTL3或METTL14，均導致精原幹細胞丟失；在相對後期生精細胞(type A1spermatogonia)內，只有複合敲除METTL3和METTL14，才導致精子形成障礙。應用m6A-seq，研究人員繪製了精子發生不同發育階段的生精細胞m6A RNA修飾動態變化圖譜。結合該圖譜，應用RNA-Seq以及Ribosome profiling技術，研究發現失活m6A甲基轉移酶後，其介導的m6A RNA修飾水平顯著降低，導致調控精原幹細胞命運決定和精子形成的相關基因轉錄後翻譯效率顯著變化。

該研究工作與芝加哥大學教授何川實驗室、清華大學教授楊雪瑞課題組合作完成；獲得中科院戰略性先導科技專項B、國家科技部、國家自然科學基金委、上海生命科學研究院以及上海市科委的資助。(生物谷Bioon.com）