復旦大學研究團隊揭示人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制

2020-11-27 人民網上海站

人民網上海3月15日電 （記者 姜泓冰）近日，復旦大學基礎醫學院孟丹研究組與復旦大學附屬中山醫院張書寧副主任醫師合作揭示了人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制。3月13日，研究成果以《Bach1調控人胚胎幹細胞自我更新並抑制幹細胞向中胚層和內胚層的分化》為題在線發表於《科學進展》（Science Advances）。該研究首次揭示了一種關鍵的轉錄因子Bach1在調控人胚胎幹細胞自我更新和分化中的重要作用及作用機制，可能為開發幹細胞治療人類疾病的新療法提供新思路。

幹細胞具有自我更新和多能性，在一定條件下可以分化為體內任何種類的細胞，在器官再生和細胞替代治療中具有廣闊的應用前景。近年來科學家們在幹細胞分化領域研究上取得了一定成績，但對調控胚胎早期中胚層和中胚層衍生物（包括心血管系統等）的分子機制還有很多問題尚不清楚，妨礙了將其分化的細胞安全有效地應用於臨床。因此，研究幹細胞如何維持多能性，如何向中胚層分化是亟需解決的科學問題，對人類疾病的再生醫學治療具有重大的意義。

復旦大學研究團隊此前已篩選發現了一個新的調控血管新生的上遊關鍵轉錄因子Bach1，並證實其抑制缺血性心血管疾病血管新生的新作用和新機制，Bach1基因全身缺失可引起小鼠亞致死。他們進一步研究發現，Bach1可促進人成體細胞的重編程，促進人表皮細胞「返老還童」，變成誘導性多能幹細胞。Bach1在小鼠胚胎發育早期高表達，與多能性因子Oct4共同表達在胚胎的內細胞團。它在維持人胚胎幹細胞自我更新中發揮著重要的作用，Bach1蛋白可以和多能性因子Nanog、Sox2和Oct4相互作用，並通過招募去泛素化酶USP7維持多能性因子的蛋白質穩定性。Bach1在由人胚胎幹細胞衍生的中胚層和內胚層形成過程中扮演重要角色。在人胚胎幹細胞中敲除Bach1基因可促進幹細胞向中胚層和內胚層分化，促進心血管前體細胞的分化。

研究人員還首次證實了Bach1蛋白在組蛋白甲基化修飾方面發揮著獨特作用，是新的表觀遺傳調控因子。Bach1是多梳蛋白抑制性複合體2的一個新成員，調控組蛋白賴氨酸三甲基化(H3K27me3)的修飾，抑制中胚層和內胚層分化基因的轉錄。它還抑制Wnt/β-catenin 和Nodal/Smad2/3 信號通路，抑制人胚胎幹細胞向中胚層和內胚層的分化。這項研究表明Bach1是幹細胞維持自我更新和決定譜系分化中的關鍵調控因子，在中胚層和心血管早期分化過程中起重要作用，有可能成為幹細胞治療心血管疾病的新靶標。這對再生醫學領域的相關研究具有重要的科學意義。

(責編：陳晨、韓慶)

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