新技術揭示與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常

2021-01-09 科學網

新技術揭示與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/29 22:08:27

美國哈佛大學Paola Arlotta等研究人員合作利用體內Perturb-Seq技術，揭示出與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常。2020年11月27日，國際知名學術期刊《科學》發表了這一成果。

研究人員應用了一種可擴展的遺傳篩選方法，叫做體內Perturb-Seq，在功能上評估了35個自閉症譜系障礙/神經發育延遲（ASD/ND）從頭喪失功能的風險基因。使用CRISPR-Cas9，研究人員在子宮內發育小鼠大腦內的這些風險基因中引入了移碼突變，然後對產後大腦中受擾動的細胞進行單細胞RNA測序。

研究人員從神經元和神經膠質細胞分類中鑑定了細胞類型特異性和進化保守的基因模塊。反覆的基因模塊和細胞類型在整個擾動中都受到影響，這代表了跨越ASD/ND風險基因集的關鍵細胞效應。體內Perturb-Seq能夠研究多樣化的突變如何影響發育中生物的細胞類型和狀態。

據介紹，通過人類基因研究確定的疾病風險基因和基因座的數量遠遠超過了系統研究其功能的能力。

附：英文原文

Title: In vivo Perturb-Seq reveals neuronal and glial abnormalities associated with autism risk genes

Author: Xin Jin, Sean K. Simmons, Amy Guo, Ashwin S. Shetty, Michelle Ko, Lan Nguyen, Vahbiz Jokhi, Elise Robinson, Paul Oyler, Nathan Curry, Giulio Deangeli, Simona Lodato, Joshua Z. Levin, Aviv Regev, Feng Zhang, Paola Arlotta

Issue&Volume: 2020/11/27

Abstract: The number of disease risk genes and loci identified through human genetic studies far outstrips the capacity to systematically study their functions. We applied a scalable genetic screening approach, in vivo Perturb-Seq, to functionally evaluate 35 autism spectrum disorder/neurodevelopmental delay (ASD/ND) de novo loss-of-function risk genes. Using CRISPR-Cas9, we introduced frameshift mutations in these risk genes in pools, within the developing mouse brain in utero, followed by single-cell RNA-sequencing of perturbed cells in the postnatal brain. We identified cell type–specific and evolutionarily conserved gene modules from both neuronal and glial cell classes. Recurrent gene modules and cell types are affected across this cohort of perturbations, representing key cellular effects across sets of ASD/ND risk genes. In vivo Perturb-Seq allows us to investigate how diverse mutations affect cell types and states in the developing organism.

DOI: 10.1126/science.aaz6063

Source: https://science.sciencemag.org/content/370/6520/eaaz6063

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

相關焦點

  • 腦科學日報:與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常
    1，Science | 張峰等開發體內Perturb-Seq技術手段揭示與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常來源：BioArt全外顯子測序（WES）分析揭示出大量與神經發育疾病風險相關的新的功能喪失變異
  • 體內Perturb-Seq技術與自閉症風險基因相關神經元和神經膠質異常
    而全外顯子測序（WES）分析揭示出大量與神經發育疾病風險相關的新的功能喪失變異，包括自閉症和神經發育遲緩（ASD/ND）【1】，與全基因組關聯研究（GWAS）確定的常見變異相比，這種新發現的風險變異通常具有較大的效應效能、較強的滲透性，並且發生在基因編碼區域，因此為疾病建模和機理研究提供了非常關鍵的切入點。
  • Science|識別基因功能的新技術Perturb-Seq並揭示自閉症風險基因
    導讀頂級期刊《Science》發布張峰等團隊的最新研究進展，他們開發一種新的體內大規模遺傳功能研究技術Perturb-Seq，可同時研究生物體內不同細胞類型中不同基因的功能，並篩選了幾十個與自閉症相關的基因，揭示了相關的神經元和膠質細胞異常。
  • Cell Rep:與自閉症發生相關的關鍵基因或能控制胚胎大腦的生長和發育
    2020年3月6日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究揭示了與自閉症譜系障礙、智力障礙和語言障礙相關的基因所扮演的關鍵角色，研究者表示，研究人員此前在發育大腦的神經元中對名為Foxp1的基因的功能進行了研究，如今這項研究中，研究者發現，Foxp1基因對於一類大腦幹細胞同樣重要
  • 科學家發現與兒童自閉症相關的新基因!
    在我國，約有超過200萬0-14歲的兒童被診斷出患有自閉症（又稱為孤獨症譜系障礙，ASD），且數量逐年攀升。這是一種神經發育障礙，會導致社會交流困難，語言發育落後，以及重複刻板的行為。作為遺傳性最強的神經精神疾病之一，成千上萬的常見或罕見性遺傳變異都會導致ASD風險。
  • 揭示神經膠質細胞在神經發育中的作用
    神經膠質細胞，如星形膠質細胞和小膠質細胞，通常被認為是大腦的支持細胞，但新出現的證據提示著它們在突觸形成和修剪中起著重要的作用。神經膠質細胞也在大腦的免疫系統中起作用，而且免疫信號通過位於這些細胞表面上的受體與大腦進行溝通。
  • Cell:利用CRISPR-CasRx技術將神經膠質細胞轉換為神經元或有望減緩...
    >2020年4月14日 訊 /生物谷BIOON/ --日前，一項刊登在國際雜誌Cell上題為「Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice」的研究報告中，來自中科院上海生命科學研究院等機構的科學家們通過研究發現，利用CRISPR-CasRx技術將神經膠質細胞轉換為神經元細胞
  • 阿爾茨海默病中的神經炎症和小膠質細胞激活互作相關
    阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前流行的澱粉樣蛋白級聯假說認為，腦內澱粉樣蛋白-β(Aβ)的沉積是AD發病的起始事件，但眾多證據不支持該假說。AD患者炎症標誌物水平升高以及先天免疫功能相關的AD風險基因的發現提示神經炎症在AD的發病機制中起著重要作用。
  • 浙大團隊揭示神經膠質細胞感受環境刺激和調節嗅覺適應性新機制
    神經膠質細胞是神經系統的重要組分，對於神經元的發育、功能和健康至關重要，其功能異常直接導致各種神經精神性疾病。相對於神經元，神經膠質細胞一般不形成典型的神經突觸結構、細胞膜電興奮性比較低，因此曾經長期被認為是「惰性」的組織，通過對神經元的支持、保護和營養等方式發揮作用。
  • 自閉症日 | 研究盤點:「垃圾」DNA突變導致自閉症?
    在基因、神經發育和認知功能之間架起橋梁，可能需要在轉化神經科學和臨床精神病學領域採用類似的大數據方法。基因的發現加速了這一過程，為臨床測序和ASD新治療策略的開發奠定了基礎。遺傳學研究已經發現了三類遺傳風險的結論性證據，包括在人群中常見的多基因變異、在人群中最近發生的罕見變異以及在後代中自發發生的新生突變。
  • Neuron:揭秘小膠質細胞在大腦中塑造神經迴路的分子機制
    2020年9月21日 訊 /生物谷BIOON/ --日前，一篇發表在國際雜誌Neuron上的研究報告中，來自冷泉港實驗室等機構的科學家們通過研究表示，免疫細胞在微調大腦神經迴路方面或許扮演著意想不到的角色，稱之為小膠質細胞的免疫細胞不僅能夠保護大腦免於感染和炎症，而且還能幫助塑造發育中的大腦迴路，本文研究結果表明，小膠質細胞還能指導神經元對感覺線索產生反應從而修飾自身的連接性
  • 科學家揭示自閉症致病的分子機理
    此研究首次對 DYRK1A 這一重要自閉症候選基因的相關突變進行神經發育相關的功能研究，為深入研究 DYRK1A 基因功能及探索自閉症的致病分子細胞機理提供了重要基礎。自閉症是一種複雜的遺傳性症候群和神經精神發育類疾病，多發於兒童早期，臨床診斷由三個典型特徵所判定，分別是社交障礙、重複刻板行為以及語言溝通障礙。目前沒有有效的藥物治療方法。
  • 新進展:科學家發現帕金森氏病患者星形膠質細胞代謝異常
    新進展：科學家發現帕金森氏病患者星形膠質細胞代謝異常 2020-09-09 15:54 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客
  • Nature:神經連接蛋白控制星形膠質細胞形狀和突觸發生
    2017年11月12日/生物谷BIOON/---星形膠質細胞（astrocyte）存在的時間幾乎和大腦一樣長。即便是一些簡單的無脊椎動物，如秀麗隱杆線蟲，也有原始的星形膠質細胞包圍著它們的神經突觸。當我們的大腦進化成複雜的計算機器時，星形膠質細胞的結構也變得更加複雜。但是星形膠質細胞的複雜性依賴於它們的神經元夥伴。
  • 重磅級文章解讀近期神經膠質細胞領域研究成果
    神經膠質細胞廣泛分布於中樞神經系統內，其是除了神經元以外的所有細胞，主要包括星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞等細胞，近年來，科學家們在神經膠質細胞領域的研究取得了眾多研究成果，比如有研究人員就發現，星型膠質細胞或可誘發脊髓側索硬化症和阿爾茲海默病的發生，那麼近年來還有哪些和神經膠質細胞相關的重要研究呢？
  • 一位生物學家的神經膠質研究之路—新聞—科學網
    她的履歷幾乎毫無瑕疵，她的名字屢次出現在頂級雜誌的論文作者中。 但與許多年輕科研人員一樣，Stevens擔心自己站在研究失敗的刀鋒上。與選擇小規模、易管理的項目不同，她將注意力投放在了那些與大腦和免疫系統有關的雄心勃勃的假設上。這些假設有助於揭示正常大腦發育和疾病產生。 儘管Stevens在史丹福大學做博士後研究員時收集的初步數據很有希望，但其蘊含的信息仍模糊不清。「
  • 前額葉皮層錐體神經元的興奮性突觸傳遞減少也引起自閉症樣行為
    自閉症譜系障礙被認為是神經環路和突觸功能異常發育的結果。在自閉症譜系障礙中已經鑑定出許多具有突變的基因，這些基因中有許多在突觸前和突觸後位點編碼突觸蛋白，包括neuroligins, neurexins, cadherins, PROSAP/SHANK, synapsin以及神經遞質受體。
  • 孫玉華團隊揭示自閉症相關蛋白ADNP在神經誘導和分化中的關鍵作用
    神經發育障礙性疾病（如自閉症）的發病率在世界範圍內呈現不斷攀升的趨勢。中國自閉症患者中，青少年患者的比例高達20%，並以每年20萬患者的速度增加。根據個體遺傳背景的不同，患者表現出不同程度的神經系統功能異常，如智力、語言、行為、發育延遲以及顏面部發育缺陷等。
  • 亦正亦邪,星形膠質細胞與老年痴呆的「愛恨情仇」
    星形膠質細胞，作為膠質細胞的一種，在哺乳動物的腦內普遍存在，其分布在神經細胞的胞體和樹突軸突之間，起著支持、引導和分隔神經細胞的作用。同時，星形膠質細胞也可以分泌許多細胞因子和神經營養因子，增強神經元的存活，發揮調節和保護神經元的作用。
  • 【Mol Psychiatry】師蕾/蔣斌課題組揭示自閉症易感基因DOCK4調控...
    自閉症的發病機制儘管尚不明確，但很大程度上是由於基因突變而引起，如基因MeCP2、SHANK3、NLGN3敲除動物的呈現了自閉症樣行為,特別是MeCP2轉基因猴[1]和SHANK3 [2] 敲除猴也呈現了自閉症樣的行為，揭示了自閉症的遺傳性病因。