阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前流行的澱粉樣蛋白級聯假說認為，腦內澱粉樣蛋白-β(Aβ)的沉積是AD發病的起始事件，但眾多證據不支持該假說。AD患者炎症標誌物水平升高以及先天免疫功能相關的AD風險基因的發現提示神經炎症在AD的發病機制中起著重要作用。本文就神經炎症與澱粉樣蛋白和tau病理之間的相互關係以及神經炎症對AD疾病軌跡的影響作一綜述，特別關注小膠質細胞作為神經炎症的主要參與者，並討論在不同條件下觀察到的小膠質細胞表型的時空變化，以及如何將這些細胞調節為AD的治療策略。
1.AD的經典特徵
長期以來，AD中 Aβ積累被認為是AD發病機制中的中心和初始事件。澱粉樣前體蛋白(APP)被裂解生成β肽，相互結合形成β寡聚體、聚合物，最終形成不可溶的澱粉樣斑塊。在這些不同的形式中，Aβ寡聚體被認為對神經細胞毒性最強。澱粉樣蛋白級聯假說假設，Aβ水平的升高導致AD的後續病理事件。
AD的另一個特徵是神經纖維病理，包括由tau聚集形成的神經炎性斑塊、神經纖維纏結。正常修飾的tau蛋白具有穩定微管、調節軸突運輸和維持DNA結構穩定的作用。而tau的病理修飾可導致其從微管中脫離，導致突觸丟失、神經元功能障礙和tau聚集。與澱粉樣蛋白沉積相比，tau蛋白在新皮層的積累被認為發生較晚，但與AD患者的認知能力下降密切相關。
2.神經炎症及其主要參與者
神經炎症是指中樞神經系統內的炎症反應，由感染、創傷、缺血和毒素累積等病理性損傷引起。神經炎症過程中促炎細胞因子大量產生，如白介素（IL-1β、IL-6、 IL-18）、腫瘤壞死因子(TNF)、趨化因子配體 (CCL1、CCL5)、小分子信使（前列腺素、NO、活性氧）等。參與這一過程的先天免疫細胞主要是小膠質細胞和星形膠質細胞。然而在神經退行性疾病中，神經炎症往往是一種無法自行解決的慢性過程，被認為是疾病的重要驅動因素，與多種促炎因子的作用和血腦屏障有關。
圖1膠質細胞的生理功能
3.小膠質細胞的發育和功能
小膠質細胞是存在於中樞神經系統的髓系先天免疫細胞，在發育性突觸修剪、神經元凋亡、突觸可塑性維持和免疫監視等方面發揮重要作用。通過持續監測中樞神經系統的微環境，感知損傷信號，介導小膠質細胞對損傷部位的反應。在存在內源性或外源性病理損傷的情況下，各類小膠質細胞表面受體可以識別病原體、細胞碎片或異常蛋白並誘導小膠質細胞激活。
被激活的小膠質細胞通過胞飲作用、吞噬作用或受體介導的內吞作用將這些致病因素內化，並試圖通過內吞途徑進行降解，激活相關基因模塊的表達，包括神經炎症主要成分趨化因子受體和幹擾素。一旦免疫刺激被消除，這個過程就會消失。然而，老年腦中的小膠質細胞存在功能損傷，易於持續激活，這可能是神經退行性疾病的發病機制。
有趣的是，患病大腦中的小膠質細胞形態也因疾病的空間位置和階段而變化。營養不良小膠質細胞的出現早於tau的病理發展，可溶性高磷酸化tau蛋白被認為導致小膠質細胞表型改變，使免疫監測功能喪失，並通過神經原纖維纏結的形成促進疾病進展。這些發現表明，小膠質細胞的表型變化，包括形態學、蛋白質組學特徵和行為的改變，與疾病進展相關。
對AD小鼠模型的轉錄組研究表明，小膠質細胞從穩態過渡到疾病相關狀態與AD疾病進展是平行的。向疾病相關的小膠質細胞(DAM)的過渡與穩態基因的下調和已知的AD風險基因的上調有關，包括載脂蛋白E (APOE)、髓細胞受體2 (TREM2)和TYRO蛋白酪氨酸激酶結合蛋白(TYROBP)。
小膠質細胞的激活分為兩步，第一步不依賴於TREM2，第二步依賴於TREM2，強調了TREM2在神經退行性疾病發病機制中的重要作用。最近的研究揭示了比DAM更多樣的小膠質細胞亞群，這意味著小膠質細胞群對澱粉樣蛋白和tau蛋白的反應不同，並且建立了小膠質細胞基因表達譜的參考資料庫。值得注意的是，小膠質細胞在大腦中存在著相當大的空間異質性，體現在密度和功能標記和轉錄組圖譜上。
圖2 不同表型的小膠質細胞
Aβ、tau和反應性小膠質細胞的相互作用與澱粉樣斑塊共定位，表明AD的這一重要病理標誌與神經膠質細胞存在相互作用。在所有的Aβ聚合物中，較小的Aβ寡聚物遠比較大的Aβ寡聚物具有更強的誘導小膠質細胞反應的能力和更高的神經毒性。小膠質細胞識別不同形式Aβ的受體多為模式識別受體，反過來，這些受體激活誘導小膠質細胞表型改變其分子途徑。研究表明，TREM2信號通路可促進小膠質細胞增殖、吞噬和細胞因子分泌，調節小膠質細胞代謝和存活。TREM2是藥理調節的一個誘人的靶點，但應謹慎，因為TREM2是小膠質細胞激活和表型改變的重要上遊分子，其功能的改變可能對AD中有益和有害的小膠質細胞功能產生影響。
培養的小膠質細胞中有Aβ聚集物證實激活的小膠質細胞的吞噬功能。然而，吞噬後Aβ聚集物的降解是相當緩慢的，所以提出小膠質細胞在Aβ清除的有效性問題。自噬被認為是Aβ纖維降解的重要過程之一，體外研究表明，小膠質細胞對不同的A外的反應是不同的。小膠質細胞吞噬原纖維而不是寡聚物，但是後者是誘導炎症細胞因子的產生主要Aβ形式，並抑制原纖維A制的吞噬。進一步的研究還發現，唐氏綜合症或AD患者中，在澱粉樣斑塊附近有少量表達TREM2和CD68的小膠質細胞，這表明斑塊相關的小膠質細胞有一種受損的吞噬功能。有趣的是，這種營養不良的變化也與衰老有關，這也是AD默認的風險因素，暗示功能失調的小膠質細胞在AD病理發展中發揮作用。小膠質細胞可能不僅間接促進Aβ的生成，還可能促進澱粉樣斑塊的生成。
圖3 小膠質細胞對澱粉樣蛋白β物種的反應
相互作用的複雜性可能是由於小膠質細胞對不同刺激的不同反應所致。小膠質細胞的激活似乎可以抵抗輕度認知功能障礙（MCI）)患者病情的惡化，但在tau病理佔主導地位的AD階段起相反的作用。臨床影像學研究通過海馬體積和葡萄糖代謝評估了AD患者的小膠質細胞激活與大腦結構完整性和功能活動呈負相關。
研究發現，Aβ激活的小膠質細胞可產生神經毒性細胞因子和趨化因子，包括TNF、IL-6、IL-1膠和CCL2，隨後導致神經功能障礙和死亡。此外，通過補體途徑激活的小膠質細胞可以不恰當地吞噬突觸，導致突觸早期缺失和長時程增強（LTP）的損傷。神經通路特異性偏好的異常突觸修剪也可能導致神經退行性變和tau有規律分布。這些發現促使我們進一步研究AD MCI期至晚期痴呆期神經炎症的動態變化。
現有的證據支持神經慢性炎症模型。隨著年齡的增長，慢性背景炎症提供了一個初始的溫和刺激，導致小膠質細胞啟動，隨後在AD的臨床前階段可能出現小膠質細胞活化峰值，伴隨著Aβ沉積的出現。在AD晚期，A期清除率低下，結合tau聚集，會損害小膠質細胞的防禦功能，並引發持續的有害小膠質細胞激活過程。初始反應的有效性、持續性受個體易感性的影響，這可能會使小膠質細胞傾向於防禦能力受損、向晚期有害狀態轉化的趨勢增加的表型。這一過程可能是由小膠質細胞對微環境和毒性刺激所引起的表型變化所驅動的。
圖4 小膠質細胞活化的動態變化影響阿爾茨海默病的進展
4.幹預方式
了解小膠質細胞在AD軌跡上的作用使我們能夠以三種不同的方式進行幹預:首先，通過抑制小膠質細胞的促炎特性來限制小膠質細胞激活的有害影響；第二，通過調節小膠質細胞表型的改變來支持抗炎特性；第三，通過在疾病過程的早期影響小膠質細胞啟動。
一項初步的臨床研究調查了皮下注射IFNβ1a（重組人幹擾素β1a）對早期AD患者的神經炎症的緩解作用，該療法耐受性良好，結果顯示疾病進展有減緩趨勢。SIRT1激動劑白藜蘆醇，顯著降低CSF炎症分子水平，有望減輕AD早期的認知衰退。在臨床前研究中，其他抗炎細胞因子（IL-2、IL-4和IL-33），顯示出了調節小膠質細胞激活和緩解AD病理的潛力。雖然結果尚未定論，但這些候選藥物值得進一步探索。大多數臨床前研究都使用病毒載體作為基因表達系統，故這些細胞因子直接進入人體仍然是一個挑戰。另一種可能的AD治療方法是在發病前抑制小膠質細胞的啟動。
總之，這篇綜述提出了對病理刺激的不同小膠質細胞反應對AD進程有實質性影響，並沿疾病發展軌跡有不同的作用，小膠質細胞反應取決於個體的易感性，並可能受到先前的小膠質細胞啟動的影響。在發病前階段以小膠質細胞啟動為目標進行幹預，並在發病過程開始時調節大腦中的小膠質細胞反應，作為疾病治療策略的一部分，這些措施顯示出了預防AD病理進程的希望。
編譯作者：原代美少女 (Brainnews創作團隊)
校審：胖兔子可可 (Brainnews編輯部)
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