在包括阿爾茨海默病（AD）在內的所有神經退行性疾病的病程進展中，大腦中失去控制的免疫反應不容忽視。最近的研究已證明tau蛋白具有prion樣特徵，並且小膠質細胞變化與tau病理有關。儘管尚不清楚當中的先後次序，但tau本身的種子擴散特性小膠質細胞對tau傳播的促進作用很可能共同起作用，並且對退行性病變的發生和發展至關重要。據現有證據，靶向tau種子並控制複雜炎症過程中的某些信號傳導途徑可能作為治療神經退行性疾病的一種新的治療策略。這篇發表在Frontiers in Aging Neuroscience的文章Role of Microglial Cells in Alzheimer’s Disease Tau Propagation綜述了小膠質細胞在AD相關Tau病理中的作用。
AD的組織病理學特徵是細胞外澱粉樣蛋白-β（Aβ）沉積形成的老年斑和細胞內高磷酸化tau蛋白聚集形成的神經原纖維纏結（NFTs），伴隨著神經元和突觸的喪失以及炎性因子水平的升高。如圖1，在將4μg預製的合成tau原纖維接種到成年Wistar大鼠內嗅皮層3天後，大腦中可見處於不同激活階段的表達Iba1的小膠質細胞。
圖1. Iba1標記的免疫細胞化學表達可視化了小膠質細胞的形態。（A）海馬（CA1），（B）內嗅皮層，（C）活化小膠質細胞，（D）靜息小膠質細胞。
小膠質細胞是代表了大腦中部分先天免疫系統的一類髓樣細胞，而髓樣細胞起源於卵黃囊，並在早期胚胎發育過程中定植在中樞神經系統（CNS）中，它們對於維持中樞神經系統的穩態和免疫反應至關重要。有人提出小膠質細胞根據其細胞外環境分化為M1、M2兩種不同的表型。M1釋放炎性介質，例如IL-1β、TNF-α、NO和ROS等可以消除潛在的病原體。相反，由於M2表型的吞噬活性和抗炎作用，其被認為具有神經保護作用。M2型小膠質細胞促進了組織修復和細胞外基質重建，並釋放抗炎細胞因子，維持了體內環境的平衡。
儘管小膠質細胞在病理狀態下作為免疫調節劑的作用仍存在爭議，但其在腦發育過程中的關鍵作用受到廣泛認可。小膠質細胞通過其吞噬作用控制突觸的形成和消耗，並且其數量或激活狀態會影響發育中大腦的神經前體細胞的數量，這些對於大腦正常發育和行為表現至關重要。
在AD中，由於Aβ蛋白或其它胞內外的APP代謝產物以及神經原纖維改變，小膠質細胞處於連續激活狀態。小膠質細胞持續過度活化造成的結果是促炎介質的過量產生，從而形成細胞毒性環境，最終可能導致神經元喪失和認知功能下降。其中，ROS的過量產生似乎是炎症的有害作用中最重要的一環。氧化應激過程進一步誘導促炎細胞因子的產生，從而形成導致神經退行性變的惡性循環。
圖2. Tau種子形成的示意圖Tau蛋白主要在神經元中表達，對於微管組裝和細胞骨架的穩定至關重要。磷酸化是tau的主要翻譯後改變之一，對tau的功能調節至關重要，因為它可以降低其與微管的結合能力。然而，只有正確的tau磷酸化模式才能起效，而過度磷酸化甚至會引起tau的異常摺疊。tau寡聚物一旦形成，即使去磷酸化也可以保持穩定，但錯誤摺疊的tau不能正確地穩定微管，反而導致其降解和胞內聚集。
Tau蛋白可以介導神經退行性疾病中的炎症反應及小膠質細胞的活化。研究表明，在帶有NFT的神經元附近發現了活化的小膠質細胞；並且，相較之與老年斑的關聯，小膠質細胞活化與NFT之間存在更好的相關性。有證據顯示，活化的小膠質細胞可通過破壞樹突和軸突加劇進一步tau病理，而抑制炎症反應或許能夠改善此現象。眾所周知，適當的小膠質細胞反應對維持健康的大腦環境至關重要。然而，如果小膠質細胞不能完全將tau蛋白加工成無毒形式，Tau種子可以在外泌體內釋放，此時小膠質細胞反而可能促進tau種子在相鄰細胞中的擴散。
另一方面，聚集的Tau以prion樣種子的形式激活NLRP3-ASC炎性小體。Nod樣受體（NLR）是激活先天免疫反應的重要傳感器之一，與NLRP3分子結合誘導ASC異聚體的形成，進一步引起小膠質細胞活化和促炎細胞因子的升高，造成細胞內部的損傷。Tau蛋白的種子擴散性和胞外ASC異聚體的攝取均可引發持續的小膠質細胞過度活化和嚴重的炎症反應，形成惡性循環。
因此，Tau蛋白的種子潛能與小膠質細胞活化可能共同起作用，並促進tau的擴散，這對於大腦退行性改變的發生和發展至關重要。本文總結了小膠質細胞-Tau病理的關聯，揭示了一些具備研究價值的新問題，有利於尋找治療或預防AD的新方法。
參考文獻：
PANI E, LANGER HORVAT L, HOF P R, et al. Roleof Microglial Cells in Alzheimer’s Disease Tau Propagation [J].
作者：樂行僧（brainnews創作團隊）
校審：Simon (brainnews編輯部)