今天我們繼續解讀這篇發表在frontiers in aging neuroscience的綜述Microglia in Alzheimer Disease: Well-Known Targets and New Opportunities，上回介紹了小膠質細胞在AD中發揮的作用（點擊即可回顧），突出顯示了其功能途徑的多樣性，下面進一步解讀小膠質細胞研究潛在的新方向和挑戰。
1,小膠質細胞研究的熱門分子靶標
在過去的幾年中，全基因組關聯研究（GWAS）確定了超過25個與遲髮型阿爾茨海默病（LOAD）發病風險密切相關的遺傳基因座；其中許多與神經炎症有關，並且在小膠質細胞中特異性表達，提示小膠質細胞反應可能不僅是AD的結果，也可能是其致病原因。
1、APOE——基於Aβ的小膠質細胞功能調節劑
載脂蛋白E（APOE）是一種載脂蛋白，與細胞之間的膽固醇和脂質轉移有關。在大腦中，它主要由星形膠質細胞和小膠質細胞產生，少量由神經元產生。在人類中，APOE存在三種主要同工型：ε2，ε3和ε4；其中ε4亞型是AD相關的常見基因變異，並且是已知的最重要的LOAD的風險因素。
關於APOE與Aβ之間的相互作用，當前研究主要集中在APOE對澱粉樣蛋白負載和寡聚的影響上，也有研究表明 APOE可影響大腦對Aβ的清除作用。而對於APOE在小膠質細胞中作用仍知之甚少。
早期的屍檢研究發現，與APOE-ε3相比，APOE-ε4攜帶者中反應性小膠質細胞的數量更多，近期的動物實驗也進一步驗證了APOE同工型和反應性小膠質細胞之間的關係。此外，證據表明APOE在疾病相關小膠質細胞（DAM）中上調，並調節體內穩態和炎症因子的轉錄，表達APOE-ε4的小鼠比APOE-ε3釋放更多的促炎細胞因子。然而，APOE誘導促炎反應的觀念受到了挑戰，因為在Aβ存在的情況下，APOE誘導了促炎細胞因子分泌減少；上述矛盾表明了APOE、Aβ和神經膠質細胞之間存在更為複雜的聯繫。
總體而言，APOE無疑能通過Aβ的聚集和清除、調節小膠質細胞活化和細胞因子釋放等途徑參與LOAD，但還需要更多研究來探索其中的具體過程。
2、TREM2——作用未明的知名風險因素
除APOE以外，與LOAD相關的另一個主要的熱門研究基因是在髓樣細胞2上表達的觸發受體（TREM2）。TREM2是在包括小膠質細胞在內的髓樣細胞中表達的細胞表面受體，可調節炎症反應、吞噬作用及趨化因子分泌。目前對於TREM2如何影響AD的機制尚不十分清晰，但在APP / PS1小鼠海馬和皮質中發現TREM2存在年齡相關的增加。
TREM2缺乏會導致Aβ相關小膠質細胞減少，但關於AD中TREM2的大多數研究與小膠質細胞介導的Aβ吞噬作用有關，但其發揮的是有益作用還是有害作用，目前研究結論並不一致；在TREM2依賴的炎症反應中也發現了矛盾的結果，因此需要進一步的研究來闡明TREM2如何影響炎症反應。
2,新興的小膠質細胞靶標
1、嘌呤能信號
小膠質嘌呤能受體可調節多種生理過程，包括吞噬作用、趨化作用和細胞因子釋放。嘌呤能受體分為兩個超家族：P1受體對腺苷有反應，而P2受體對ADP和ATP有反應。嘌呤能受體在包括小膠質細胞在內的多種CNS細胞類型中廣泛表達，離子型P2X和代謝型P2Y受體均涉及AD等神經系統疾病。在G蛋白偶聯的P2Y受體中，P2Y6R，12和13是在小膠質細胞中表達最多的三種亞型；在AD中研究最多的是P2Y12受體，它在小膠質細胞穩態中起重要作用。
2、鈣信號
鈣信號傳導是幾乎所有細胞類型的關鍵第二信使，對於正常的中樞神經系統功能至關重要。小膠質細胞反應伴隨著細胞內Ca2+的增加，這是誘導細胞因子和趨化因子釋放所必需的過程。近期的研究表明，來自AD患者的小膠質細胞具有較高的Ca2+基線水平，但ATP誘導的鈣反應持續時間較長，表明AD患者小膠質細胞中的鈣信號傳導受損。
3,總結
小膠質細胞參與AD是一個相對較新的研究領域，但它正在快速發展。AD腦中表現出至少兩種形態截然不同的小膠質細胞表型：與澱粉樣斑塊相關的細胞表現出「反應性」/阿米巴樣表型，而在其餘實質中存在的細胞表現出穩態樣形態。隨著技術和分析方法的進步，現在可以更深入地了解整個AD進展中的小膠質細胞多樣性。
圖2.AD病理生理學中當前研究熱門及新興的小膠質靶標的示意圖。小膠質細胞以綠色表示，其表現出與澱粉狀蛋白-β沉積（紫色表示）相關的激活形態，或呈遠離Aβ的穩定形態。
目前用於研究AD的模型仍存在較多局限性，科學家們正在嘗試設計和尋找新模型（如基因鼠、犬類或靈長類動物）以降低研究困難。近年來已經取得了多項技術突破，使研究者能夠更好地解決新的挑戰性問題，深入了解小膠質細胞在AD發病和進展中發揮的作用。
參考文獻：
HEMONNOT A-L, HUA J, ULMANN L, et al. Microglia in Alzheimer Disease: Well-Known Targets and New Opportunities [J].
編譯作者：樂行僧 (Brainnews創作團隊)
校審：Simon (Brainnews編輯部)
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