2020年12月17日訊/
生物谷BIOON/---作為大腦免疫系統的重要組成部分，稱為小膠質細胞的免疫細胞不斷地從它們的細胞體（cell body）上伸展和縮回「分支」，以觀察周圍環境。想像一下章魚，不移動身體，卻把觸角伸向各個方向。這就是小膠質細胞的運作方式。在一個小時的時間裡，每個細胞都將覆蓋其周圍的整個三維空間。然後，一切又會重新開始。
這種連續而快速的監視是大腦中小膠質細胞獨有的特徵。它無時無刻不在你的大腦中發生，不論有沒有疾病存在，也不論你是醒著還是睡著。小膠質細胞還可以迅速將其分支引導向大腦中的損傷部位。長期以來的理論認為，小膠質細胞進行這種監視，是為了感知傳染性病原體的入侵或感知創傷。
美國格拉斯通研究所高級研究員Katerina Akassoglou博士說，「這對我來說從來沒有意義。為什麼一個細胞要為一些可能永遠不會發生的事情花費這麼多能量？我一直認為，小膠質細胞一直在移動一定有另一個原因，這很可能與大腦的正常功能有關。」事實證明，Akassoglou是對的。
圖片來自Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-00756-7。
在一項新的研究中，Akassoglou及其團隊發現小膠質細胞的監視有助於阻止大腦中的癲癇活動，或者說過度興奮性（hyperexcitability）。鑑於過度興奮性是包括阿爾茨海默病、癲癇和自閉症在內的許多神經系統疾病的一種共同的特徵，這些發現可能為這些疾病開闢新的治療途徑。相關研究結果於2020年12月14日在線發表在Nature Neuroscience期刊上，論文標題為「Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability」。
阻止過度活躍的大腦Akassoglou從她的科學生涯開始就對大腦的先天免疫系統感興趣。她第一次在顯微鏡下觀察到小膠質細胞監測是在2003年她做博士後的時候，在鄰近的實驗室發現了這一現象。她馬上意識到，要了解這些細胞，她必須找到一種方法來「凍結」它們的運動。
Akassoglou說，「這說起來容易做起來難---花了10多年時間才弄清楚如何阻止它們移動。有一些方法可以殺死這些細胞，但隨後它們消失了，你無法研究它們的運動。要找到一種既能讓它們活著，又能阻止它們調查大腦的方法，這是非常具有挑戰性的。」
她和她的團隊構建出第一種小鼠模型，在這種模型中，可以阻斷小膠質細胞監視大腦的過程。這些細胞仍然活著，但它們不能再伸展和縮回它們的分支。接下來，這個研究項目的目標只是觀察會發生什麼。
Akassoglou說，「這純粹是由好奇心驅動的。我們只是想知道，為什麼這些細胞一直在移動，如果它們停止，大腦會發生什麼？」
起初，似乎什麼都沒有發生，「被凍結」的小膠質細胞顯得很正常。直到有一天，論文共同第一作者、Akassoglou 實驗室前博士後學者Victoria Rafalski博士意外地觀察到一隻小鼠的大腦出現了過度興奮性。
Rafalski博士說，「這時我們才意識到，在小膠質細胞不能正常工作的情況下，小鼠出現了自發的癲癇發作。這是我們第一次表明，這些細胞的監視可能會抑制癲癇活動。這也給了我們一個提示，為什麼它們需要不斷移動---抑制癲癇發作可能是大腦中持續不斷的需要。」
為了進一步調查，Akassoglou團隊依靠顯微鏡和圖像分析的最新技術進步。他們將這些方法結合起來，開發出自己的方法來觀察活體大腦中小膠質細胞和活躍神經元之間的相互作用，就像小鼠在輪子上奔跑，同時撓它們的鬍鬚一樣。
他們發現，小膠質細胞並不是隨意伸展自己的分支。相反，小膠質細胞主要是一個接一個地向活躍的神經元伸展，而對非活躍的神經元關注較少。重要的是，他們注意到，當小膠質細胞接觸到一個活躍的神經元時，該神經元的活動不會進一步增加。
論文共同第一作者、Akassoglou實驗室前研究員Mario Merlini解釋說，「小膠質細胞似乎能感知到哪個神經元即將變得過於活躍，並通過與它接觸來控制它，從而阻止該神經元的活動升級。相反，在我們的小鼠模型中，小膠質細胞的運動被凍結，我們發現附近神經元的活動不斷增加，有點像一種恆溫器壞了的加熱器。這改變了我們對大腦中神經元活動如何調節的思考。小膠質細胞不是一個開關，而是大腦的恆溫器，控制神經元的過度活動。」
這些發現有助於Akassoglou團隊發現小膠質細胞監測的生理作用；小膠質細胞在通過阻止神經元過度活躍或過度興奮將它們的活動維持在正常範圍內的過程中起著至關重要的作用。
論文共同作者、格拉斯通研究所副研究員Jorge Palop博士說，「在癲癇患者和患上其他更可能發生癲癇的疾病（比如阿爾茨海默病和自閉症）的患者中，可以觀察到神經網絡的過度興奮性。過度活躍的大腦會導致大量神經元同時激活（或變得活躍），這一過程被稱為超同步（hypersynchrony），可能導致自發性癲癇發作。我們的研究可能為幹預高興奮性疾病提供一種新的方法。」
Akassoglou說，「在許多腦部疾病中，小膠質細胞調查大腦的能力受到損害。我們如今有了一種模型來研究受損的小膠質細胞對在包括阿爾茨海默病、多發性硬化症在內的疾病中的大腦炎症和認知能力以及病毒SARS-CoV-2感染大腦的影響。」
了解小膠質細胞不斷運動以阻止大腦變得過度興奮可能會有治療意義。事實上，通過使用藥物激活劑迫使小膠質細胞伸展其分支，大腦中的過度活躍可能被逆轉。在這項研究中，這種方法恢復了小膠質細胞的伸展和縮回過程，並使神經元活動恢復到正常水平。Akassoglou和她的團隊如今正在擴展這項研究，以在疾病模型中測試任何可能的有益效果。
Akassoglou說，「通過解開小膠質細胞不斷運動的謎團，我們如今有了治療毀滅性腦疾病的新線索。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Mario Merlini et al. Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability. Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-00756-7.