「Nature子刊」大腦中的「糾察員」——小膠質細胞通過「觸手」阻止神經元過度興奮，預防神經系統疾病

2020-12-17 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Cathy

導言：小膠質細胞（microglia）是大腦免疫系統的組成部分，具有多突觸及可塑性的特點，為中樞神經系統內固有的免疫效應細胞，在中樞神經系統的生理過程中發揮著極其重要的作用。

體內研究發現，小膠質細胞為了監測周圍環境，會不斷地伸出並收回它們的突起，以每小時一次的頻率與神經元突觸發生直接接觸。這種連續和快速的監測是大腦中小膠質細胞的獨特功能。就像一隻章魚，在不移動自己身體的情況下，向各個方向伸出觸手——小膠質細胞就是這樣運作的。

小膠質細胞 圖源：百度百科

近日，有一項研究表明，小膠質細胞的監測有助於預防神經系統疾病的發作。鑑於神經元過度興奮是許多神經系統疾病（如阿爾茨海默氏病、癲癇和自閉症）的特徵，這一發現可能為多種疾病開闢新的治療方法。

該研究由格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）的科學家領導，並於12月14日發表在《自然-神經科學》雜誌，題為「Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability」。

無論處於清醒狀態還是睡眠狀態，小膠質細胞的監測功能都無時無刻不在大腦中發生。小膠質細胞可以迅速將其分支導向腦部受傷部位。人們長期認為，小膠質細胞進行這種監測以感覺到感染因子的侵襲或感受創傷。

該研究的通訊作者，格萊斯頓研究所的Katerina Akassoglou博士說：「我一直難以相信，為什麼細胞會為這些不太可能發生的事情消耗這麼多能量？我一直認為小膠質細胞運動是由於別的原因，可能與大腦的正常功能有關。」

事實證明，Akassoglou博士是對的。

在該研究中，她和她的團隊表明，事實上，小膠質細胞的監測有助於預防大腦的癲癇發作活動（或過度興奮）。由於過度興奮是許多神經系統疾病的特徵，這些發現可能為多種疾病開闢新的治療途徑。

被「凍結」的小膠質細胞

與一隻癲癇發作的小鼠

一直以來，Akassoglou博士就對大腦的先天免疫系統感興趣，她於2003年博士後進修時在顯微鏡下目睹了小膠質細胞的監測活動，當時附近的一個實驗室發現了這種現象。她馬上就意識到：要了解這些細胞，就必須找到一種方法來「凍結」它們的運動。

Akassoglou博士同時也是加州大學舊金山分校（UCSF）的神經病學教授，她說：「這說起來容易做起來難，要花10年的時間弄清楚如何阻止它們運動，有殺死細胞的方法，但是它們一旦死亡了，你就無法研究它們的運動。找到一種方法來保持它們的生命力，同時又阻止它們對大腦進行監測，這是非常具有挑戰性的。」

功夫不負有心人，她和她的團隊創建了第一個可以阻止小膠質細胞大腦監測過程的小鼠模型。這些細胞仍然活著，但是它們不能再延伸並收回其分支。然後，他們就著手觀察會發生什麼。

Akassoglou說：「這完全是出於好奇，我們只是想知道，為什麼這些細胞一直在運動，如果它們停止了，大腦會發生什麼？」

最初，似乎什麼也沒有發生，「凍結」的小膠質細胞似乎很正常。直到一天，該研究的作者之一，Victoria Rafalski出乎意料地觀察到了一隻癲癇發作的老鼠。

預防大腦過度活動

Victoria Rafalski是Akassoglou實驗室的前博士後學者，也是該研究的第一作者，他說：「那時，我們意識到小膠質細胞無法正常運轉時，癲癇小鼠會自發發作。這是第一個跡象，表明這些細胞的監測可能會抑制癲癇發作的活動。這也向我們暗示了為什麼它們需要不斷運動——抑制癲癇發作可能是大腦中不能間斷的過程。」

為了進一步調查，研究人員使用了最先進的顯微和圖像分析技術。他們結合了這些方法，在小鼠跑步時，同時觀察它們大腦中小膠質細胞與活動神經元之間的相互作用。

科學家們發現，小膠質細胞並不會隨機擴展分支，而是主要與活動神經元一個接一個地接觸，而對非活動神經元的關注較少。重要的是，他們注意到，當小膠質細胞接觸活動神經元時，該神經元的活動不會再加劇。

該研究的共同第一作者，Mario Merlini解釋說：「小膠質細胞似乎可以感覺到哪個神經元將變得過度活躍，並通過與它們接觸來對其進行控制，從而防止該神經元的活動不斷升級，相反，在凍結了小膠質細胞運動的小鼠模型中，我們發現附近神經元的活動不斷增加，有點像恆溫器壞了的加熱器。這改變了我們對大腦中神經元活動的調節方式的看法。小膠質細胞是大腦的恆溫器，防止神經元過度活躍。」

大腦中的「糾察員」

這些發現幫助研究小組發現了小膠質細胞監測的生理作用，通過防止神經元過度活躍或過度興奮，對於將神經元活動維持在正常範圍內至關重要。

這項研究的共同通訊作者Jorge Palop博士說：「在癲癇患者和其他疾病（例如阿爾茨海默氏病和自閉症）中可以觀察到患者神經網絡過度興奮性。而且，過度活躍的大腦會同時導致大量神經元放電（或變得活躍），這一過程被稱為腦電波同步性過強，可能導致自發性癲癇發作。我們的研究可能會提供一種幹預神經元過度興奮性疾病的新方法。」

Akassoglou說：「在許多腦部疾病中，小膠質細胞檢測大腦的能力受到損害。我們現在有了一個模型來研究小膠質細胞監測功能受損對大腦炎症和認知的影響，這些疾病包括阿爾茨海默氏病、多發性硬化症、以及諸如COVID-19的病毒對大腦的感染。」

了解小膠質細胞不斷運動以防止大腦變得過度興奮可能會對治療產生重要意義。實際上，通過使用藥物激活劑迫使小膠質細胞擴展其分支，可以逆轉大腦中神經元的過度活躍。在研究中，該方法可恢復小膠質細胞的監測過程，接觸神經元並使其活動恢復正常水平時。Akassoglou和她的團隊現在正在擴展這些研究，以測試疾病模型中任何潛在的有益效果。

Akassoglou說：「通過解開小膠質細胞不斷運動的謎團，我們現在有了治療毀滅性腦部疾病的新線索。」

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-unexpected-role-brain-immune-cells.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41593-020-00756-7

相關焦點

  • 小膠質細胞在大腦中一直在移動,竟可阻止神經元...
    在一項新的研究中，Akassoglou及其團隊發現小膠質細胞的監視有助於阻止大腦中的癲癇活動，或者說過度興奮性（hyperexcitability）。鑑於過度興奮性是包括阿爾茨海默病、癲癇和自閉症在內的許多神經系統疾病的一種共同的特徵，這些發現可能為這些疾病開闢新的治療途徑。
  • Science子刊:喝酒會導致小膠質細胞激活,破壞大腦神經傳遞,引發焦慮
    該研究發現雄性小鼠酗酒會誘導小膠質細胞選擇性清除前額葉皮層神經元之間的興奮性突觸，從而抑制神經傳導，增加焦慮行為。中樞神經系統組織受損或感染後，小膠質細胞被激活，從而改變形態、吞噬能力和轉錄特徵等，以恢復組織穩態。然而在許多精神疾病中，小膠質細胞的免疫功能受損，通常導致炎性介質的過度產生和吞噬活動增加，這可能會對突觸產生不利影響並對行為產生負面影響。
  • Nature:新角色!小膠質細胞或能有效調節大腦中神經元的功能和行為!
    ，但大腦同時還能控制大量的非神經性細胞，包括小膠質細胞等，本文研究就發現了一個新亮點，即小膠質細胞或能作為神經細胞調節大腦神經活性和行為的「夥伴」，這些小膠質細胞能夠感知並對神經激活產生反應，同時還能對過度的神經活性產生一種負反饋機制，這種新型的小膠質細胞介導的神經調節機制在保護大腦免於疾病侵襲方面發揮著重要作用。
  • 小膠質細胞負反饋控制神經元活動
    小膠質細胞負反饋控制神經元活動 作者：小柯機器人 發布時間：2020/10/2 23:35:22 美國西奈山伊坎醫學院Anne Schaefer團隊發現小膠質細胞對神經元活動的負反饋控制。
  • IL-10可預防有害小膠質細胞過度活化
    IL-10可預防有害小膠質細胞過度活化 作者：小柯機器人 發布時間：2020/10/13 16:56:27 以色列魏茨曼科學研究所Steffen Jung取得最新進展。
  • 運動可通過下調小膠質細胞活性在神經系統疾病治療中發揮積極作用
    運動能夠通過誘導小膠質細胞的功能變化調節大腦功能。例如，在自閉症譜系障礙小鼠模型中，運動會刺激小膠質細胞吞噬過量的突觸，從而逆轉行為異常。除了預防生活方式疾病和骨質疏鬆症，運動還可以作為治療諸如抑鬱症和痴呆症等腦部疾病的治療策略。與腦外科手術和藥物治療等幹預措施相比，鍛鍊基本上是無創的並且沒有不良作用。此外，運動對患者的生理和心理狀況都具有積極的作用，這些協同作用可能會改善患者的生活質量。
  • 【Nature子刊】新進展:科學家發現帕金森氏病患者星形膠質細胞代謝...
    該研究強調了腦星形膠質細胞在帕金森病病理學中的作用以及iPSC衍生細胞在疾病建模和藥物研發中的潛力。該疾病的主要特徵包括多巴胺能神經元的丟失以及路易小體和路易神經突起的出現。多巴胺能神經元的丟失以及隨之而來的多巴胺水平的降低，是引起帕金森病典型運動症狀的原因。目前尚無治療帕金森病的方法，目前的治療目標是通過多巴胺替代療法和手術來緩解運動症狀。帕金森病的最大危險因素是衰老，但是一些環境因素，如毒素和殺蟲劑，也會增加帕金森病的風險。
  • 小膠質細胞通過專門的體嘌呤能神經連接監測和保護神經元功能
    小膠質細胞通過專門的體嘌呤能神經連接監測和保護神經元功能 作者：小柯機器人 發布時間：2020/2/10 11:38:33 匈牙利實驗醫學研究所Ádám Dénes研究組在研究中取得進展。
  • 大腦中的神經膠質細胞比神經元更重要 或有益於延長壽命防止肌肉萎縮
    該研究小組的最新發現於1月24日發表在《科學》雜誌上，發現這一蠕蟲大腦中僅有4個神經膠質細胞控制著全身細胞的應激反應，並將蠕蟲的壽命延長了75%。這是一個驚喜，因為神經膠質細胞通常被認為是神經元的支持細胞，而神經元處理大腦真正的工作，比如學習和記憶。這一發現是在2013年的一項研究之前進行的。
  • 多篇文章聚焦人類大腦神經膠質細胞領域的研究進展
    在一項新的研究中，來自美國梅約診所（Mayo Clinic）的研究人員報導在大腦疾病小鼠模型中，衰老細胞在認知喪失之前會堆積在它們的大腦中。通過阻止這些衰老細胞的堆積，他們能夠減少tau蛋白聚集、神經元死亡和記憶喪失。相關研究結果於2018年9月19日在線發表在Nature期刊上。
  • 小膠質細胞調節阿爾茨海默病和帕金森病的神經退行性變
    對百歲老人的研究發現，儘管他們腦中富含澱粉樣蛋白，但仍有良好的認知表現。流行病學研究提出了認知儲備的概念，具有良好認知儲備的個體可以更好的適應大腦的病理改變，從而延緩或阻止發病。因此，神經變性疾病研究的挑戰之一即是了解這些個體在腦中澱粉樣蛋白沉積的存在下，大腦是如何成功地維持正常的神經元功能的。
  • 重磅級文章解讀近期神經膠質細胞領域研究成果
    神經膠質細胞，如星形膠質細胞和小膠質細胞，通常被認為是大腦的支持細胞，但新出現的證據提示著它們在突觸形成和修剪中起著重要的作用。神經膠質細胞也在大腦的免疫系統中起作用，而且免疫信號通過位於這些細胞表面上的受體與大腦進行溝通。
  • Science:小膠質細胞調節阿爾茨海默病和帕金森病的神經退行性變
    對百歲老人的研究發現，儘管他們腦中富含澱粉樣蛋白，但仍有良好的認知表現。流行病學研究提出了認知儲備的概念，具有良好認知儲備的個體可以更好的適應大腦的病理改變，從而延緩或阻止發病。因此，神經變性疾病研究的挑戰之一即是了解這些個體在腦中澱粉樣蛋白沉積的存在下，大腦是如何成功地維持正常的神經元功能的。
  • 《自然》:小膠質細胞或能有效調節大腦中神經元的功能和行為!
    這些小膠質細胞能夠感知並對神經激活產生反應，同時還能對過度的神經活性產生一種負反饋機制，這種新型的小膠質細胞介導的神經調節機制在保護大腦免於疾病侵襲方面發揮著重要作用。 文章中，研究人員識別出了支持神經元-小膠質細胞溝通交流的大腦生化迴路，當神經元被激活時，其會釋放ATP分子，而小膠質細胞則能感知胞外的ATP，而且這種化合物能驅動其朝向活性的神經元移動，隨後小膠質細胞就會將ATP分解為腺苷，而腺苷則會對活性神經元細胞表面的腺苷受體發揮作用並抑制神經元的活性和過度激活。
  • 腦科學日報:大腦中的CD4+T細胞;科學家發現分娩無痛的「秘訣」
    1，專家點評Neuron | 鄭斯卡團隊揭示微小外顯子microexon介導長壽神經元抗凋亡的特異性機制來源：BioArt目前，在神經系統疾病和致死性損傷中對如何激活神經元凋亡已進行了廣泛的研究，但對如何抑制神經元凋亡研究有限，分子機制也尚不明確。
  • 《科學》子刊:飲酒會導致小膠質細胞吞噬和修剪突觸,引發焦慮
    酒精對突觸的這種有害作用可能歸因於酒精對神經元的已被充分認識的作用，也可能歸因於酒精對神經膠質細胞的未被充分認識的作用。 小膠質細胞是大腦中主要的先天免疫細胞群體，通過持續地延伸和縮回它們的細胞突起、監測組織損傷或感染以及檢查突觸的功能狀態來維持神經組織的動態平衡和監視CNS實質。
  • Science子刊:新策略有望治療亨廷頓舞蹈病
    2019年10月22日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員在探究星形膠質細胞在亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease）中發揮作用的過程中，鑑定出一種可能阻止這種疾病並修復它導致的某些損傷的潛在策略。
  • Nature:星形膠質細胞在吃掉你的突觸!
    簡單地來講，記憶依託於人類大腦皮層中神經元之間大量的突觸，其不斷的生成和消失造就了一個又一個神經環路、形成了一段又一段的記憶。是的，你沒看錯，突觸是會消失的！此前已有學者報導小膠質細胞在突觸吞噬中的作用，而近期有研究提出星形膠質細胞具有更強的吞噬功能。這對我們的記憶有什麼影響？能不能通過調節這一過程來幹擾記憶進程呢？
  • 通過「剪刀手」將膠質細胞向神經元轉分化,可治療視力損傷和PD
    2020年4月8日23:00，《細胞》期刊在線發表了題為《通過CRISPR-CasRx介導的膠質細胞向神經元的轉分化治療神經性疾病》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室楊輝研究組
  • 星形膠質細胞首次轉為功能性神經元
    科技日報北京6月28日電 英國《自然》雜誌日前發表一項再生醫學領域的突破：研究人員首次在分離的人類細胞和小鼠中，利用一種單步方法將大腦的非神經元細胞成功轉化成了功能性神經元。這項技術被證實可以逆轉帕金森病小鼠模型的症狀，為人類治療神經退行性疾病帶來巨大希望。