《科學》子刊:飲酒會導致小膠質細胞吞噬和修剪突觸,引發焦慮

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酗酒與大腦和外周器官的病理生理變化有關，其中的許多變化可能導致危及生命的狀況。酒精對中樞神經系統（CNS）的影響通常會導致行為缺陷（包括焦慮、認知能力下降和運動功能障礙）和突觸功能受損。突觸功能受損是酒精濫用的主要特徵，可能是此類行為缺陷的基礎。

酒精對突觸前區室和突觸後區室以及神經遞質的分泌/循環利用有不利影響，最終導致興奮性和抑制性神經傳遞受到破壞。酒精對突觸的這種有害作用可能歸因於酒精對神經元的已被充分認識的作用，也可能歸因於酒精對神經膠質細胞的未被充分認識的作用。

小膠質細胞是大腦中主要的先天免疫細胞群體，通過持續地延伸和縮回它們的細胞突起、監測組織損傷或感染以及檢查突觸的功能狀態來維持神經組織的動態平衡和監視CNS實質。

在CNS組織受損或感染後，小膠質細胞被激活，改變它們的形態（轉變為變形蟲樣形狀）、吞噬能力和轉錄特徵，以恢復組織穩態。

然而，在許多神經精神疾病中，小膠質細胞的免疫功能受損，常常導致炎性介質的過度產生和吞噬活性的加劇，這可能對突觸有害，並對行為產生負面影響。

在人類酗酒者和酒精中毒動物模型中，小膠質細胞功能的改變與神經免疫激活有關，並且可能直接與酒精攝入的某些神經毒性和不良行為有關。先天免疫系統的激活有助於大腦區域的神經適應，這些區域與逐步增加的酒精攝入、耐受性、依賴性和復發有關。與酒精成癮的神經免疫假說相一致的是，敲除多個參與免疫反應的基因可減少小鼠的自願酒精攝入；在大腦中，這些基因僅在小膠質細胞中表達或高度富集。

在一項新的研究中，來自葡萄牙波爾圖大學的研究人員發現在雄性小鼠中，連續10天飲酒而達到暴飲（一個人每天大約喝五次酒）可增強前額葉皮層小膠質細胞中的Src-TNF信號轉導，從而增強它們的吞噬能力並導致異常的突觸修剪，最終導致突觸損失和焦慮樣行為。表明小膠質細胞的異常突觸修剪可能在酒精濫用引起的突觸傳遞缺陷中起重要作用。

相關研究結果發表在2020年9月22日的Science Signaling期刊上，論文標題為「Daily alcohol intaketriggers aberrant synaptic pruning leading to synapse loss and anxiety-likebehavior」。論文通訊作者為波爾圖大學的Renato Socodato、Teresa Summavielle和Jo o B. Relvas。

神經炎症被認為是酒精引起的大腦損傷的一個主要因素。之前的多項研究（包括5周大的雌性小鼠飲酒持續20周，乙醇濃度大約為140 mg/dl；給6至8周大的雌性小鼠餵食乙醇濃度大約為215 mg/dl的液體飲食，持續5周）已表明，劇烈飲酒會觸發促炎性細胞因子表達特徵，並伴有神經膠質增生。

然而，儘管劇烈飲酒誘導了神經免疫激活和興奮性突觸喪失，但是在這項新的研究中，這些作者發現在雄性小鼠模型中，未產生經典的促炎性細胞因子表達特徵。

相反，他們的數據更符合之前的多項轉錄組學研究，尤其是一項RNA測序研究：來自小鼠前額葉皮層的小膠質細胞長期暴露於酒精（使用隔日兩瓶的選擇模式）不會誘發典型的促炎性細胞因子表達特徵。

同樣，在這些作者開發的乙醇暴露模型中，TLR4的轉錄表達明顯下降，這與之前的一項表明體外培養的人外周血單核細胞急性暴露於酒精可抑制TLR4信號轉導的研究更為一致。因此，乙醇暴露的劑量和持續時間似乎會不同地影響神經免疫激活和小膠質細胞促炎信號轉導。

在這項新的研究中，針對途徑富集的Gene Ontology分析表明，攝入乙醇（又稱酒精）會誘導TLR2和促炎性細胞因子TNF表達，並且這些途徑可能在小膠質細胞中受到共同調節。對Src激酶的TLR2依賴性招募和激活刺激了小膠質細胞中的幾種與免疫相關的途徑，包括NF-κB激活、磷脂酶C與整合素的結合、活性氧生成、白介素12（IL-12）產生以及最終的包括TNF在內的促炎性介質產生。

乙醇增強Src活化，導致NF-κB複合體中的p65亞基發生核轉位，最終導致小膠質細胞中的NF-κB依賴性TNF產生和分泌。與利用泊馬度胺（pomalidomide, PMD）阻斷TNF產生的作用相似，用AZD0530（一種臨床相關的Src抑制劑）抑制Src也可以預防小膠質細胞增生。

這種Src抑制劑還抑制了乙醇攝入引起的焦慮樣行為，表明靶向小膠質細胞中的Src-NF-κB-TNF途徑可能會阻止酒精的致焦慮作用。酒精暴露引起小膠質細胞Src激活和NF-κB依賴性轉錄的確切信號轉導機制值得進一步研究。

同樣地，儘管這些作者的小膠質細胞消融實驗表明，小膠質細胞是乙醇暴露期間前額葉皮層中TNF的主要製造者，但是他們並不能排除外周器官（比如肝臟）甚至星形膠質細胞在應對乙醇暴露時產生的TNF也可能有助於導致他們觀察到的小膠質細胞表型。

前額葉皮層包含穀氨酸能興奮性神經元，這些神經元在局部形成突觸或遠端投射到皮層和皮層下核。無法建立和維持適當的興奮性連接會導致整個網絡的神經元活動失衡，這至少可能解釋了多種神經系統疾病中發現的某些行為缺陷。

因此，乙醇引起的前額葉皮層興奮性突觸喪失可能足以破壞投射到皮層下區域中焦慮相關中心的前額葉皮層神經元的興奮/抑制平衡，這提示著乙醇誘導的前額葉皮層突觸喪失可能直接影響酒精相關的焦慮。

儘管這是合理的，但是這些作者的數據並未正式排除小膠質細胞可以在其他大腦區域（例如杏仁核）中直接激活以引發乙醇的促焦慮作用的可能性。焦慮也與戒酒有關。

但是，鑑於這些作者們的行為分析是在預期小鼠血液的乙醇水平為100至120 mg/dl的時間點進行的，因此他們觀察到的焦慮樣行為增加可能反映了持續的乙醇攝入而不是戒酒引起的焦慮導致了一種更持久的焦慮狀態。

值得注意的是，這項研究觀察到的表型是僅針對雄性小鼠報導的。小鼠情緒反應中的性別差異，比如與焦慮樣行為相關的性別差異已有了充分的文獻記載，而且可能與發情周期中性激素含量的變化有關。雌性小鼠的小膠質細胞和雄性小鼠的小膠質細胞的轉錄程序也相差很大，再加上雌性小鼠更容易發生酒精相關的炎症和神經元損傷這一事實，無不表明還需要利用雌性小鼠開展進一步研究，以便更好地了解乙醇暴露對小膠質細胞依賴性突觸修剪、突觸功能和焦慮相關行為的影響。

酒精攝入使得小神經膠質細胞能夠修剪突觸，圖片來自Science Signaling,2020, doi:10.1126/scisignal.aba5754。

小膠質細胞通過吞噬突觸末梢來參與突觸重塑。在這項新的研究中，這些作者發現，乙醇暴露可能通過增強小膠質細胞的吞噬能力來增加它們對突觸結構的吞噬。

相比之下，乙醇減少了小膠質細胞對大腸桿菌和澱粉樣蛋白的吞噬作用，並且還抑制了由P2X4受體激活引發的小膠質細胞吞噬作用，這就表明乙醇可能會根據特定情況改變小膠質細胞的吞噬能力。

此外，考慮到小膠質細胞的清除活性在不同的大腦區域之間存在顯著差異，可以想像，前額葉皮層小膠質細胞比暴露於酒精後的海馬體小膠質細胞更容易吞噬和修剪突觸。

雖然有必要開展進一步的深入研究以查明引起這些區域差異和小膠質細胞異質性的確切機制，但是這些作者發現小膠質細胞可以吞噬前額葉皮層中的突觸後區室，這為大腦免疫系統如何導致突觸傳遞受損提供了重要的新的機制上的證據，而突觸傳遞受損是酒精濫用的一種主要有害後果。

參考資料：

RenatoSocodato et al. Daily alcohol intake triggers aberrant synaptic pruning leadingto synapse loss and anxiety-like behavior. Science Signaling, 2020,doi:10.1126/scisignal.aba5754.