2020年7月12日訊/
生物谷BIOON/---為了製造新的記憶，我們的腦細胞首先必須找到彼此。從神經元長長的有分支的觸角末端伸出的小突起將這些神經元連接在一起，這樣它們就可以交談。這些細胞聊天的埠被稱為突觸，在整個大腦中發現了數萬億個突觸，這讓我們能夠呈現新的知識。但是，科學家們仍在了解這些連接如何對新的經歷和信息作出反應。如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員令人吃驚地發現了一種大腦免疫細胞幫助解決問題的新方法。相關研究結果於2020年7月1日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.050。
近年來，科學家們已發現，大腦中專門的免疫細胞，即所謂的小膠質細胞，可以幫助去除神經元之間不必要的連接，可能是通過吞噬突觸並將其分解來實現的。但是，這項新的研究發現，小膠質細胞也可以做相反的事情---通過吞噬細胞間密集的蛋白網狀結構，為新的突觸形成讓路，這樣神經元就有空間來找到彼此。這些研究人員說，繼續研究小膠質細胞的這種新作用，最終可能會在某些記憶障礙中找到新的治療靶標。
神經元生活在由蛋白和其他分子組成的凝膠狀網結構中，從而有助於維持大腦的三維結構。這種支架統稱為胞外基質（ECM），長期以來一直在神經科學中被忽視。幾十年來，科學家們專注於神經元，以及最近專注於支持神經元的細胞，他們在很大程度上認為胞外基質並不重要。
但是，神經生物學家開始意識到，佔大腦20%左右的胞外基質實際上在學習和記憶等重要過程中發揮著作用。比如，在大腦發育的某個階段，固化的胞外基質似乎給嬰兒新神經元連接的快速周轉速度踩了剎車，似乎將大腦的優先處理任務從極快適應周圍的新世界，轉移到了對知識的更穩定維護。科學家們還想知道，在晚年時胞外基質的僵化是否可能會在某種程度上應對衰老帶來的記憶挑戰。
論文第一作者、加州大學舊金山分校生物醫學科學研究生Phi Nguyen說，「胞外基質一直都在。但是，它肯定一直沒有得到充分的研究。」
Nguyen和他的導師、加州大學舊金山分校精神病學與行為科學系副教授Anna Molofsky博士，在實驗中取得意想不到的結果時，第一次意識到胞外基質對他們在海馬體方面的研究很重要，其中海馬體是一種對學習和記憶至關重要的大腦結構。鑑於了解到小膠質細胞會吞噬掉過時的突觸，他們預計破壞小膠質細胞的功能會導致海馬體中突觸的數量上升。事實剛好相反，突觸數量下降了。在他們認為會在小膠質細胞的「肚子」裡發現突觸被分解的碎片的地方，他們卻發現了胞外基質的碎片。
Molofsky說，「在這種情況下，小膠質細胞吞噬的東西與我們預期的不同。它們在吞噬突觸周圍的空間，清除障礙物以幫助新的突觸形成。」
這項研究發現，在開始行動之前，小膠質細胞會等待來自神經元的信號，即一種名為IL-33的免疫分子，這種信號的到來就表明是時候形成新的突觸了。當這些研究人員使用
遺傳工具阻斷這一信號時，小膠質細胞未能履行它們的吞噬胞外基質的職責，這就導致小鼠大腦中神經元之間的新連接減少，並使得小鼠在一段時間內難以記住某些細節。當他們增加IL-33信號水平時，新的突觸數量就會增加。在年老的小鼠中，大腦老化已經減緩了新連接的形成，增加IL-33水平有助於將新突觸的數量推向更年輕的水平。
根據論文共同作者、加州大學舊金山分校精神病學副教授Mazen Kheirbek博士的說法，這項研究可能對理解---也許有一天治療---我們在阿爾茨海默病等與年齡有關的疾病中看到的記憶問題很重要。不過，這些研究結果可能對有時在焦慮相關疾病中看到的特定類型的情緒記憶問題也很重要。
為了確定IL-33的變化如何影響記憶，這些研究人員教會小鼠區分焦慮誘導盒子（小鼠在裡面受到輕微的腳電擊）和中性盒子。一個月後，正常小鼠在焦慮誘導盒子中通過待在原地不動（一種嚙齒類動物甩開捕食者的反射）表達的恐懼遠比在中性盒子中要多，它們在中性盒子裡活動得更隨意。但IL-33受到破壞的小鼠在任何一個盒子中都表達了高水平的恐懼，這表明它們已經失去了確定什麼時候應該害怕和什麼時候是安全的那種精確記憶。
Kheirbek將這種過度泛化的反應比作晚上在停車場被搶劫可能導致的那種創傷引起的恐懼。有些人可能會產生一種泛化的恐懼，使他們很難在任何時候進入任何停車場，而不能夠將這種恐懼的記憶與新的、或許不那麼可怕的經歷分開。他說，「在很多焦慮症中，特別是在創傷後應激障礙（PTSD）中，都可以觀察到這種非常精確的情感記憶能力的缺陷。這是一種過度泛化的恐懼，真地會干擾你的生活。」
就Molofsky而言，偶然發現這一意外的結果讓她渴望了解更多關於胞外基質的信息，以及它如何塑造我們學習的方式。她的實驗室如今正在致力於識別新的、特徵不明顯的胞外基質碎片，以尋找尚未記錄的它與大腦中的神經元和小膠質細胞相互作用的方式。
Molofsky說，「我迷戀上了胞外基質。很多人沒有意識到大腦不僅僅是由神經細胞組成的，還有保持大腦健康的細胞，甚至細胞之間的空間也充滿了令人著迷的相互作用。我認為很多治療大腦疾病的新方法都來自於記憶。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Phi T. Nguyen et al. Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.050.