洪恆飛 吳雅蘭 科技日報記者 江耘
記憶隨時在發生，而遺忘如影隨形。海馬體是負責記憶的編碼和存儲的重要腦區。記憶信息被編碼於一些神經元中，稱之為記憶印跡細胞。然而，記憶究竟如何隨時間消退，一直讓人捉摸不透。
經過3年多的努力，浙江大學醫學院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發現，用於免疫的小膠質細胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，並且進一步發現補體信號通路參與了小膠質細胞介導的遺忘，並且依賴於記憶印跡細胞的活動。該研究發表於國際頂級期刊《科學》。
免疫細胞「兼職」參與記憶減退
「我們在特點場景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對這個環境的記憶，並在35天後，讓小鼠重返該場景觀察其表現。」谷巖介紹，正常小鼠會因為對環境充滿好奇四處活動，但如果留有恐懼記憶，則會僵住不動。
研究人員通過計算單位時間內小鼠處於靜止不動的時間，衡量小鼠記憶保留情況。由於海馬體中的記憶提取，主要通過編碼相關記憶信息的記憶印跡細胞的激活。研究人員發現，小鼠遺忘的同時伴隨著印跡細胞的激活率的下降。
圖1. 記憶的遺忘隨著時間而逐漸發生。研究人員發現，訓練35天後，小鼠freezing的時間顯著低於5天時的檢測結果，表明時間越久，記憶的遺忘越顯著。受訪者供圖
「作為中樞神經系統中的主要免疫細胞，小膠質細胞約佔大腦細胞總數的10%-15%左右。越來越多研究表明，它對於神經系統發育、神經元活動以及神經環路功能也有重要的調節作用。」王朗笑稱，揭開印跡細胞的激活率下降的謎團，我們決定從它開始「破案」』。
課題組將清除小膠質細胞的小鼠進行了記憶的形成和提取等一系列的實驗後，發現印跡細胞的重新激活率下降的現象得到抑制，對記憶遺忘的抑制作用非常顯著。
「去除小膠質細胞的小鼠的恐懼反應要比對照組更加明顯，處於靜止狀態的時間是對照小鼠的2倍多。」谷巖說。
圖2. 清除小膠質細胞抑制了遺忘。A-B：用CSF-1抑制劑PLX3397（PLX）特異性清除小膠質細胞後，小鼠的遺忘被抑制了。C-D：PLX抑制了伴隨遺忘的印跡細胞激活率的下降。受訪者供圖
遺忘機制始於分子的「導航」
「印跡細胞間的突觸聯繫是存儲記憶的『倉庫』」谷巖解釋道，課題組要進一步剖析小膠質細胞引起印跡細胞激活率下降的具體機制。
通過免疫染色和高解析度成像，研究人員發現成年海馬體中的小膠質細胞仍然具有吞噬突觸結構的能力。當抑制小鼠的小膠質細胞發生吞噬作用時，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結果表明小膠質細胞通過「吃掉」突觸而介導了遺忘。
圖3. 在小膠質細胞中發現了突觸特異性成分，如突觸前蛋白synaptophysin（Syn，A）和突觸後蛋白PSD95（B），並且與小膠質細胞的溶酶體標記物Lamp1共標。受訪者供圖
素來被視作免疫細胞的小膠質細胞，何以「兼職」』記憶的消除？研究人員認為應當有相應的分子機制，並通過對比實驗發現，在印跡細胞中阻斷補體信號通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和印跡細胞激活率的下降。
「在高解析度顯微鏡成像下，能看出C1q-補體信號通路就像一條獵狗，負責尋找並在記憶印跡細胞的一些突觸做上標記，這樣小膠質細胞就像有了導航圖一般，一吃一個準。」王朗表示。
探尋記憶保留的新靶點
據了解，海馬體的齒狀回可以不斷產生新生的神經元，稱之為神經發生。齒狀回中持續產生的新生神經元的整合會導致海馬體神經環路中大量突觸的重組與替換，從而導致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。
為找出小膠質細胞介導的遺忘和神經發生介導的遺忘之間的關係，研究人員同時操縱了海馬體神經發生和小膠質細胞，發現小膠質細胞介導的突觸清除，對由神經發生引起或與之無關的遺忘均有參與。
課題組由此得出，小膠質細胞的突觸吞噬作用可能是在沒有神經發生的大腦區域，或缺乏神經發生的哺乳動物大腦中介導遺忘的一種更為普遍的機制。
「清除小膠質細胞或阻斷補體通路可一定程度抑制遺忘，根據『遺忘曲線』進行複習、加深對知識點的印象，也是讓記憶印跡細胞和相應的突觸聯繫更加活躍。這項工作為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎鋪墊」 谷巖告訴記者，隨著研究的深入，未來可能對疾病導致的記憶損傷和記憶丟失有更清楚的理解。
「記憶還可細分為文字符號、圖片影像等內容，比如視覺信息經過大腦二次處理後會儲存在海馬體當中，而不同類型的記憶在大腦中有不同的存儲地點。」王朗表示，對小膠質細胞的介導遺忘功能在不同的大腦區域有著怎樣的異同，團隊將開展進一步研究。