NG2膠質細胞是大腦免疫穩態失衡的「剎車」 | BMC Medicine

2021-01-08 科學網
NG2膠質細胞是大腦免疫穩態失衡的「剎車」 | BMC Medicine

論文標題：NG2 glia regulate brain innate immunity via TGF-β2/TGFBR2 axis

期刊：BMC Medicine

作者：Shu-zhen Zhang, Qin-qin Wang et al

發表時間：2019/11/15

DOI：10.1186/s12916-019-1439-x

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中科院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）神經科學國家重點實驗室周嘉偉研究團隊於2019月11日在BMC Medicine 期刊在線發表了題為NG2 glia regulate brain innate immunity via TGF-β2/TGFBR2 axis的研究論文。該研究深入探討了神經免疫學的一個關鍵科學問題，即大腦的固有免疫是如何調控的。

NG2膠質細胞通過TGF-β2/TGFBR2通路調控腦內固有免疫

大腦的固有免疫對維持大腦的正常功能至關重要。已知包括神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞在內的多種類型的細胞在腦內組成一個複雜而嚴密的體系，共同維護大腦免疫穩態，確保侵入大腦的病原體或內生的異常蛋白和細胞被及時清除。小膠質細胞在此過程中發揮重要作用。它們首先感知病理刺激，並迅速通過吞噬作用和產生各種炎症介質來響應這些刺激，以達到清除病原體、異常蛋白和細胞的作用。但是這些炎症反應缺乏選擇性，在維護大腦穩定的同時，不可避免地對自身正常組織造成損害。正常情況下，炎症反應逐漸消失，機體內啟動炎症修復機制，但在腦老化和一些疾病狀態，炎症修復機制發生不同程度的障礙，進而促進了慢性遷延性炎症反應的發生和發展。近年來，越來越多的證據顯示，腦內免疫系統的失衡在多種神經系統疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的發病機制中發揮重要的作用。因此，解析腦內固有免疫調節的細胞和分子機制對於深入了解大腦工作原理和神經系統疾病發病機制有重要意義。

NG2膠質細胞是腦內除星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞外的第四種膠質細胞。長期以來，NG2膠質細胞被認為是少突膠質細胞的前體細胞。近年的研究表明，它們也參與代謝和情緒調控中。然而，NG2膠質細胞在大腦神經免疫中的確切作用和機制尚不清楚。周嘉偉研究團隊成員張淑貞、王琴琴博士等首先利用白喉毒素/白喉毒素受體系統，特異地刪除NG2膠質細胞。在細菌脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）誘導的炎症模型中，NG2細胞刪除的小鼠腦內促炎症因子表達水平顯著升高，小膠質細胞激活程度比單純LPS所引起的更為劇烈，表明NG2膠質細胞在腦內具有抑制炎症的功能。這一炎症狀態與維持小膠質細胞穩態相關基因的顯著下調有直接關係，可見NG2膠質細胞對於維持腦內小膠質細胞穩態至關重要。

進一步研究發現，NG2膠質細胞來源的TGF-β2能夠通過小膠質細胞表達的TGFBR2受體顯著降低LPS引起的小膠質細胞的過度激活。增強TGF-β2/TGFBR2通路活性可明顯降低LPS引起的腦內炎症反應，而阻斷該信號通路則可顯著增強LPS引起的炎症水平，這一作用是由小膠質細胞穩態維持關鍵基因所介導的。因此，TGF-β2/TGFBR2通路在NG2膠質細胞介導的免疫抑制作用中起著不可或缺的作用。

帕金森病的病理變化之一是大腦多個腦區小膠質細胞的激活和炎症因子水平的上升，但確切原因尚未完成闡明。該研究團隊還發現，帕金森病患者黑質區域NG2膠質細胞的標誌物表達水平下降。在帕金森病動物模型中，刪除NG2膠質細胞能顯著增加多巴胺神經元的死亡及小膠質細胞的激活程度，表明在帕金森病發病過程中，NG2膠質細胞肯發揮重要的抑制小膠質細胞激活的作用。這些發現為今後建立基於NG2膠質細胞的抑制神經炎症進而緩解PD發生發展的方法有重要的理論意義。

該研究獲得上海市重大科技專項、國家自然科學基金等項目的支持。

摘要：

Background

Brain innate immunity is vital for maintaining normal brain functions. Immune homeostatic imbalances play pivotal roles in the pathogenesis of neurological diseases including Parkinson’s disease (PD). However, the molecular and cellular mechanisms underlying the regulation of brain innate immunity and their significance in PD pathogenesis are still largely unknown.

Methods

Cre-inducible diphtheria toxin receptor (iDTR) and diphtheria toxin-mediated cell ablation was performed to investigate the impact of neuron-glial antigen 2 (NG2) glia on the brain innate immunity. RNA sequencing analysis was carried out to identify differentially expressed genes in mouse brain with ablated NG2 glia and lipopolysaccharide (LPS) challenge. Neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated mice were used to evaluate neuroinflammatory response in the presence or absence of NG2 glia. The survival of dopaminergic neurons or glial cell activation was evaluated by immunohistochemistry. Co-cultures of NG2 glia and microglia were used to examine the influence of NG2 glia to microglial activation.

Results

We show that NG2 glia are required for the maintenance of immune homeostasis in the brain via transforming growth factor-β2 (TGF-β2)-TGF-β type II receptor (TGFBR2)-CX3C chemokine receptor 1 (CX3CR1) signaling, which suppresses the activation of microglia. We demonstrate that mice with ablated NG2 glia display a profound downregulation of the expression of microglia-specific signature genes and remarkable inflammatory response in the brain following exposure to endotoxin lipopolysaccharides. Gain- or loss-of-function studies show that NG2 glia-derived TGF-β2 and its receptor TGFBR2 in microglia are key regulators of the CX3CR1-modulated immune response. Furthermore, deficiency of NG2 glia contributes to neuroinflammation and nigral dopaminergic neuron loss in MPTP-induced mouse PD model.

Conclusions

These findings suggest that NG2 glia play a critical role in modulation of neuroinflammation and provide a compelling rationale for the development of new therapeutics for neurological disorders.

（來源：科學網）

 

 

 

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