...溫子龍組發現成體斑馬魚腦內存在兩種截然不同的小膠質細胞亞型

2020-12-08 澎湃新聞

小膠質細胞功能上的異質性以及其亞型分類一直是備受關注、同時也充滿爭議的研究領域。小膠質細胞作為神經膠質細胞的一種，佔據人腦總細胞數的10-15%，是中樞神經系統裡最主要的免疫細胞。它們在中樞神經系統免疫防禦上的功能與其他免疫細胞無異：嚴格監測系統的穩態、清除對穩態造成幹擾的威脅，比如自身壞死的細胞和入侵的病原等等。

有趣的是，隨著人們對免疫細胞，尤其是組織特異性巨噬細胞功能多樣性的進一步認識，小膠質細胞在中樞神經系統內多種多樣的功能也逐漸浮出水面——它們不僅在發育早期和成年期修剪神經突觸從而調節神經環路的形成，還能直接調控神經元的活性，甚至直接參與多種神經退行性疾病的發病等等。小膠質細胞如何在這些多元化的功能中自如切換，或者說，是否存在不同的小膠質細胞亞型來分別行使這些功能，一直是令研究者們著迷的問題。

早在1919年，當「小膠質細胞之父」Pío del Río Hortega第一次系統性地研究和闡述小膠質細胞時，他就發現了小膠質細胞在形態學和分布上的多樣性。根據它們分支的多少，與神經元、血管和其他神經膠質細胞的相對位置關係，Río Hortega推測它們可能具有功能上的異質性1。100年後的今天，儘管有許多研究嘗試從分子標記、吞噬能力和單細胞轉錄組學分析等等不同方面來研究小膠質細胞的功能異質性，人們還沒有在脊椎動物中發現與不同功能相對應的小膠質細胞亞型，而小膠質細胞功能多樣性的生物學基礎也待進一步闡明。

2020年11月18日，香港科技大學溫子龍團隊在Science Advances上發表文章Two Phenotypically and Functionally Distinct Microglial Populations in Adult Zebrafish，揭示了成年斑馬魚大腦存在兩種在形態學、組織分布、發育來源、轉錄組和免疫功能等方面都截然不同的小膠質細胞亞型。

在斑馬魚中發現這兩種小膠質細胞亞型是一個意外。在2018年，作者闡述了Il34-Csf1ra 信號通路在斑馬魚發育早期小膠質細胞向腦部遷移的重要作用，其中csf1ra的斑馬魚突變體在發育早期缺失了小膠質細胞2（相關工作請參見 2018 年 bioart 的文章:

）。

在進一步探究csf1ra信號通路對於成年斑馬魚小膠質細胞表型的影響時，作者發現csf1ra的成年斑馬魚突變體中的小膠質細胞成樹突狀，並且多數集中在中腦和後腦的白質區域，而在野生型斑馬魚中，除去這種樹突狀且富集於白質區域的小膠質細胞（調節性小膠質細胞，見下文）之外，還有另外一種廣泛存在的、變形蟲樣的小膠質細胞（吞噬性小膠質細胞，見下文）（圖1）。

圖1兩種類型的小膠質細胞

這兩種在形態學、分布學和csf1ra信號通路依賴性上各異的小膠質細胞是否有可能是不同的細胞亞型？為了回答這個問題，作者隨後開展了一系列工作，包括（1）用高時空解析度的雷射熱激細胞追蹤系統進行譜系追蹤，發現它們有不同的發育來源；（2）成功篩選到了一個能特異性標記變形蟲樣小膠質細胞的基因ccl34b.1，並建立了轉基因品系（圖2）；（3）利用ccl34b.1轉基因魚，系統性研究了這兩種小膠質細胞亞型在轉錄組、遷移能力、吞噬能力等等方面的差異（圖2）；（4）建立了一個急性大腦感染模型，並揭示了這兩種小膠質細胞亞型在炎症反應中不同的應對表型和功能（圖2）。根據這些特點，作者將這兩種小膠質細胞分別命名為吞噬性小膠質細胞和調節性小膠質細胞。

圖2兩類小膠質細胞功能差異

該研究在脊椎動物中首次發現與功能異質性相對應的小膠質細胞亞型，為揭示小膠質細胞功能多樣化的生物學基礎及其在進化學上意義提供了重要的視角。香港科技大學溫子龍教授為通訊作者，香港科技大學博士後吳淑婷和博士生Linh T.M Nguyen為共同第一作者。

原文連結：

https://advances.sciencemag.org/content/6/47/eabd1160

參考文獻

1. A. Sierra, F. de Castro, J. delRío Hortega, J. Rafael Iglesias-Rozas, M. Garrosa, and H. Kettenmann, 「The『Big-Bang』 for modern glial biology: Translation and comments on Pío delRío-Hortega 1919 series of papers on microglia.,」 Glia, vol. 64, no. 11,pp. 1801–1840, Nov. 2016.

2. S. Wu, R. Xue, S. Hassan, T. M.L. Nguyen, T. Wang, H. Pan, J. Xu, Q. Liu, W. Zhang, and Z. Wen, 「Il34-Csf1rPathway Regulates the Migration and Colonization of Microglial Precursors,」 DevelopmentalCell, vol. 46, no. 5, pp. 552–563.e4, 2018.

來源：BioArt

1980-2020

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原標題：《【學術前沿】溫子龍組發現成體斑馬魚腦內存在兩種截然不同的小膠質細胞亞型》

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