【學術前沿】劉俊平團隊揭示FBW7在肺纖維化發病和幹預中的作用

【學術前沿】劉俊平團隊揭示FBW7在肺纖維化發病和幹預中的作用

2020-10-21 17:05 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）以肺上皮細胞衰老和間質纖維化為特徵，中位生存率低。雖然IPF的確切機制尚不清楚，但越來越多的證據表明，IPF可能是由於氧化應激導致的肺泡幹細胞DNA損傷和保護機制受損所致。

多種細胞和遺傳因素，包括染色體端粒穩定所需的因素，與散發性IPF有關。端粒酶亞單位基因突變關聯家族性IPF，與肺泡上皮2型（AEC2）幹細胞衰老和向肌成纖維細胞分化有關。端粒功能障礙是衰老相關疾病的一個潛在原因，它是由shelterin蛋白和端粒酶的突變引起的，這些突變保護細胞免受端粒DNA損傷反應（DDR）和衰老的影響。

shelterin蛋白組分、端粒重複結合因子2（TRF2）或端粒酶基因的遺傳突變，可以誘導IPF，而端粒酶催化亞單位TERT的轉基因表達可能會減輕這種疾病。通過與遺傳因素相互作用，環境壓力源包括破壞DNA的抗生素博萊黴素、電離輻射（IR）和活性氧都可以引起IPF。博萊黴素也會導致端粒縮短，但相關的機制仍不明確。

FBW7通過引導一些原癌蛋白降解來調節癌細胞增殖，但FBW7是人類癌症中最常見的突變基因之一。Fbw7失活導致胰腺、骨髓造血組織和睪丸生精組織中的組織幹細胞擴張，其機制尚不清楚。

2020年10月20日，杭州師範大學劉俊平團隊在Cell Metabolism雜誌上發表了文章FBW7 Mediates Senescence and Pulmonary Fibrosis through Telomere Uncapping，發現腫瘤抑制蛋白、E3泛素蛋白連接酶FBW7可以降解端粒蛋白TPP1，促使端粒暴露和縮短，癌症或幹細胞老化，以及肺纖維化；利用合成的擬肽類藥物靶向FBW7可以保護端粒、防止端粒「脫帽」和縮短，抵消衰老過程。

研究人員利用螢光標記和顯微成像技術，對腫瘤、小鼠肺上皮幹/祖細胞和人肺正常上皮細胞中的蛋白激酶和泛素E3連接酶進行了檢測，發現FBW7通過加速TPP1的轉換，觸發端粒的解封和縮短而介導細胞衰老。在小鼠AEC2幹細胞中，研究人員表明Fbw7基因敲除（KO）以TPP1穩定性依賴的方式阻止博萊黴素或IR誘導的端粒解封、肺衰老和纖維化。此外，他們還證明了一種小肽類似物能夠特異性地抑制FBW7與TPP1的結合，從而減弱端粒的去包裹作用。

篩選與FBW7不同區域互補的合成肽表明，抑制端粒功能不全的短肽（TELODIN）能阻止小鼠TPP1降解、端粒縮短、肺泡幹細胞衰老和肺纖維化。

30多年來，壓力如何引發端粒縮短或肺纖維化一直是個謎。這項研究展示了氧化應激如何觸發端粒封頂蛋白TPP1降解，導致端粒蛋白帽丟失，端粒DNA暴露，從而導致端粒DNA斷裂和縮短，細胞衰老和轉分化，以及肺纖維化。此外，研究人員還發現一個8-聚體小肽可以阻止TPP1降解、端粒解封、端粒延長和肺幹細胞動員，從而增強正常呼吸功能，抵抗應激性衰老和纖維化。

總的來說，該研究通過解決染色體端粒解封或「脫帽」的機制問題，確定了一種新的治療目標，可以增強小鼠的呼吸功能，防止環境壓力導致的應激性肺早衰和纖維化。該發現主要是通過對端粒解封機制的突破，從而為揭示肺纖維化的發病機制及其幹預提供了途徑；闡明了壓力誘導的肺上皮幹細胞衰老和纖維化的關鍵機制，為衰老相關疾病的幹預鋪平了一個全新的道路。

第一作者單位為杭州師範大學，由王麗輝博士、陳如萍博士、李果博士作為共同第一作者完成的，其他作者有王志國博士、劉軍博士、梁穎碩士，通訊作者劉俊平教授。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.004

來源：BioArt

1980-2020

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原標題：《【學術前沿】劉俊平團隊揭示FBW7在肺纖維化發病和幹預中的作用》

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