FBW7通過端粒脫帽來介導衰老和肺纖維化

2020-12-05 科學網

FBW7通過端粒脫帽來介導衰老和肺纖維化

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/10/24 21:50:01

杭州師範大學劉俊平研究團隊發現，FBW7通過端粒脫帽來介導衰老和肺纖維化。這一研究成果於2020年10月20日在線發表在國際學術期刊《細胞—代謝》上。

研究人員發現，響應輻射、氧化應激或博來黴素時，E3泛素連接酶FBW7通過端粒脫帽來介導細胞衰老和組織纖維化。FBW7與端粒保護蛋白1（TPP1）的結合促進TPP1多位點多聚泛素化並加速降解，進而觸發端粒脫帽和DNA損傷反應。TPP1過表達或者通過基因敲除、表觀遺傳幹擾或擬肽端粒功能障礙抑制因子（TELODIN）來抑制FBW7，可以減少端粒的脫帽和縮短，從而擴大小鼠肺泡AEC2幹細胞群體。TELODIN是由FBW7 WD40螺旋槳域的第七個β鏈葉片合成的，可增加TPP1的穩定性、肺呼吸功能以及對長期暴露於環境壓力動物的衰老和纖維化的抵抗力。

 

這些發現闡明了應激誘導的肺上皮幹細胞衰老和纖維化的關鍵機制，為衰老相關疾病的幹預提供了框架。

 

據介紹，組織幹細胞在壓力下會過早衰老，從而促進與年齡有關的疾病；但是，相關機制仍不清楚。

 

附：英文原文

Title: FBW7 Mediates Senescence and Pulmonary Fibrosis through Telomere Uncapping

Author: Lihui Wang, Ruping Chen, Guo Li, Zhiguo Wang, Jun Liu, Ying Liang, Jun-Ping Liu

Issue&Volume: 2020-10-21

Abstract: Tissue stem cells undergo premature senescence under stress, promoting age-relateddiseases; however, the associated mechanisms remain unclear. Here, we report thatin response to radiation, oxidative stress, or bleomycin, the E3 ubiquitin ligaseFBW7 mediates cell senescence and tissue fibrosis through telomere uncapping. FBW7binding to telomere protection protein 1 (TPP1) facilitates TPP1 multisite polyubiquitinationand accelerates degradation, triggering telomere uncapping and DNA damage response.Overexpressing TPP1 or inhibiting FBW7 by genetic ablation, epigenetic interference,or peptidomimetic telomere dysfunction inhibitor (TELODIN) reduces telomere uncappingand shortening, expanding the pulmonary alveolar AEC2 stem cell population in mice.TELODIN, synthesized from the seventh β strand blade of FBW7 WD40 propeller domain,increases TPP1 stability, lung respiratory function, and resistance to senescenceand fibrosis in animals chronically exposed to environmental stress. Our findingselucidate a pivotal mechanism underlying stress-induced pulmonary epithelial stemcell senescence and fibrosis, providing a framework for aging-related disorder interventions.

DOI: 10.1016/j.cmet.2020.10.004

Source: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30537-4

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