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氧化應激指機體內高活性物質如活性氧簇產生過多，超出了機體的清除能力，導致的氧化與抗氧化體系失衡。活性氧簇包括羥基自由基、超氧陰離子、過氧化氫等，可通過信號通路及轉錄因子的激活直接或者間接地影響機體，較高水平的活性氧簇，會破壞細胞的生物分子，如 DNA 、蛋白質、脂質，進而導致細胞的凋亡和衰老。
肺臟由於其特殊的解剖結構，易受到氧化應激的損傷，使肺泡上皮分泌多種生長因子或細胞因子，如轉化生長因子 - β（ TGF- β）、血小板衍生生長因子、內皮素 - 1 、血管緊張素 - 2 及結締組織生長因子，這些因子可以直接或者間接地介導纖維化過程。
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TGF- β的激活
正常細胞產生的 TGF- β以非活性狀態存在，和潛在相關肽（ LAP ）以二硫鍵聯接形成休眠複合體，並與 ECM 交聯在一起。氧化應激在肺泡上皮細胞凋亡中發揮著重要的作用，而 TGF- β與肺氧化應激相關，活性氧簇直接氧化 LAP 激活 TGF- β；同時活性氧簇誘導基質金屬蛋白酶攻擊 LAP ，從而激活 TGF- β，活性氧簇還可以促進巨噬細胞和活化的肌成纖維細胞等表達 TGF- β基因和分泌 TGF- β 。 TGF- β同時又可誘導活性氧簇的產生，形成一個惡性循環。高濃度的活性氧簇造成 DNA 破壞，細胞周期阻滯，並最終導致肺泡上皮細胞凋亡和壞死。 02
核因子 - κ B（NF- κ B） 和 BaK 的參與
有研究顯示，氧化應激可激活 NF- κ B ，誘導產生多種炎症細胞因子，使促炎和抗炎細胞因子體系失衡，進而引發一系列的炎症反應和內皮細胞通透性的增高，構成了 AT- Ⅱ凋亡的物質基礎 。 NF- κ B 還可調控 Bcl-2 家族成員 BaK 的表達， Bcl-2 家族是細胞凋亡和肺纖維化發展的重要調節因子，通過控制線粒體外膜的完整性調控細胞凋亡 。
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線粒體的損壞
α - Klotho 是主要在腎中表達並分泌在血液中的抗衰老蛋白，它可以通過保持線粒體 DNA 的完整性，保護肺泡上皮細胞免受氧化應激所誘導的細胞凋亡。線粒體對氧化應激敏感，部分是因為肺泡上皮中的線粒體缺乏組蛋白的保護及相對有限的 DNA 修復機制，當氧化應激作用於肺泡上皮細胞中的線粒體時， 8- 羥基鳥嘌呤 DNA 糖基化酶、線粒體烏頭酸、沉默調節蛋白 3 均可降低，而上述因子均與線粒體的完整性，線粒體 DNA 損傷的修復與老化有關。依賴於煙醯胺腺嘌呤二核苷酸的去乙醯化酶 Sirtuin-3 （ SIRT3 ） 能通過增加活性氧簇清除酶活性和穩定線粒體功能抑制線粒體內活性氧簇的蓄積。活性氧簇還可激活線粒體內在凋亡途徑，導致線粒體外膜的滲透性增加，降低線粒體膜電位，刺激眾多的凋亡蛋白（線粒體細胞色素 C 等）及促凋亡蛋白 Caspase-9 和 Caspase-3 的釋放，最終致使線粒體功能發生障礙，細胞發生凋亡。
參考文獻：
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