「科普」端粒與端粒酶:揭開人類衰老的秘密
2020-12-08 時光派App2009年，因為「發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的」這一研究成果，Elizabeth Blackburn、Carol Greider以及Jack Szostak獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，頒獎者對其「有望揭開衰老與癌症的奧秘」的高評價也使端粒與端粒酶正式進入了大眾的視線。
如今十年過去，筆者在查閱資料前也充滿期待：十年啊！不說成熟的抗衰老手段，苗頭總有一些了吧？
於是……
然後……
什麼？人類已經攻克了端粒酶，大步邁向永生了？
哦不好意思，文獻檢索的姿勢錯了。
關掉小X書、打開Scifinder/Pubmed/GCBI……咱們來好好聊聊端粒酶與衰老這個嚴肅的話題。
細胞分裂的極限
很久以前，人們認為細胞的分裂是沒有窮盡的。
1921年，生物學家Alexis Carrel通過給培養皿中的雞心臟細胞不斷添加肉汁培養液，發現其培養的雞心臟細胞可以無限增殖，且不會出現任何衰老的跡象。這項細胞培養工作一直進行到1946年Alexis Carrel去世。因此當時的學術界普遍認為，細胞是永生的。
直到幾十年以後，Leonard Hayflick和Paul Moorhead等人對此項研究結果提出了質疑： Carrel在實驗過程中所提供的肉汁培養液中沒有完全去除血清中的活細胞。所謂能無限傳代的細胞不是來自雞心的細胞，而是每次添加的新細胞。
他們在重複Carrel的實驗過程中嚴格避免帶入新的細胞。結果發現，細胞的分裂次數時有限的。在經歷了有限次數（40-60次）的分裂以後，細胞會逐漸衰老而無法進一步分裂[3]。至此，Hayflick推翻了學術界關於細胞永生的理論，並且根據自己的研究結果提出了「海弗利克極限」的概念。
為什麼細胞的分裂會有極限呢？這可以從DNA的複製說起。
DNA的複製與端粒
DNA螺旋的末端也被稱為阿克琉斯的腳踝，細胞每分裂複製一次，末端就會丟失一小段序列。原來啊，DNA的複製特別講究，必須滿足兩個特殊的要求：①必須沿5』端至3』端進行；②必須有引物。
有些讀者對生物課本可能還有印象，即DNA的複製是半保留複製，意思是兩條雙鏈分開後各作為模板，按照「鹼基互補原則」一點點添上新鏈。
雙鏈結合時有方向，解開時自然也有方向：先導鏈是3』→5』，後隨鏈是5』→ 3』，這是科學家為了方便描述人為規定的。總之，「必須沿5』端至3』端複製」意味著先導鏈能夠連續複製，而後隨鏈的複製只能不連續進行，合成的小段DNA被稱為「岡崎片段」。
DNA在開始複製前還必須有「引物」。引物是一小段直鏈DNA或RNA，顧名思義，起引導、定位的作用。因此後隨鏈上新合成的序列其實是由「……引物-岡崎片段-引物-岡崎片段……」組成。
綠色：引物；紅色：岡崎片段看上去至少是一條完整的鏈了，不過複製並沒有就此結束，還需要進一步加工：切除引物，填補空缺，用正確的DNA序列替換後隨鏈上的引物。
DNA的複製就是在這一步丟了一截：鏈中間的引物被切除，前方還有岡崎片段，沿著片段往後填補即可；可鏈最前端沒有可以定位的序列，因此引物被切除後無法填補空缺。
因此這種特殊的複製過程會導致DNA複製後的兩條鏈不一樣長，以後隨鏈為模板的DNA丟失一小段末端序列。如果繼續複製，就會導致末端不斷丟失：
如果沒有解決措施，最終一定會遺失重要基因。
而端粒其實就是位於染色體末端的「炮灰」。你可以把它想像成一條鞋帶兩端的塑料殼，承擔傷害以防止鞋帶本體散架。
左側：在沒有端粒酶的保護下，隨著細胞的分裂，端粒的丟失導致染色體損傷
右側：端粒酶保護端粒，使整個染色體在每一輪細胞分裂中都得到完整的複製
當然更準確的定義是：端粒是由染色體末端非編碼DNA重複序列以及一系列相關蛋白組成的DNA-蛋白複合體。其特徵是高度保守、重複且不攜帶遺傳信息。人端粒的DNA序列是5『-TTAGGG-3』重複序列，長約 15～20 kb。
過去科學家們曾把處於染色體末端、不編碼任何蛋白質的端粒稱為「垃圾DNA」，可正是所謂的垃圾DNA承載著保護遺傳信息的重任。除了擔任細胞的「分裂時鐘」，端粒還有其他重要作用，如防止染色體之間胡亂連接、通過「端粒位置效應」影響基因表達，與阿爾茲海默症、心血管疾病等均有關係，這裡不詳述了。
隨著細胞的不斷分裂，端粒不斷磨損，使基因表達模式發生改變，從而導致細胞出現衰老——這就是海弗利克極限背後的生物學機制。
端粒的修復
當端粒隨分裂而磨損到一定程度就需要端粒酶出馬了，科學研究證實：端粒酶能把磨損的端粒重新縫補好，從而延長細胞分裂的次數。
端粒酶是含有短RNA分子的蛋白質複合物，具有逆轉錄酶活性。說白了就是，這種酶能夠以端粒為引物，以自身為模板，回過頭來製造DNA。
在細胞周期的S期，端粒酶通過hTERT的TEN域與端粒蛋白複合體中的TPP1相互作用被募集到端粒中，從而維持端粒的長度，簡單過程如下：
人類端粒酶的RNA成分已被成功克隆，它包括與端粒重複序列互補的11個核苷酸：5′-CUAACCCUAAC-3′。
雖然端粒酶延長端粒理論上可以無限期進行，但是連接在端粒雙鏈上的蛋白質作為端粒酶活性的弱抑制劑，小心地調節著端粒的長度。當端粒很短時，這些蛋白與端粒結合變少，端粒酶活性會被激活；當端粒變長時，這些蛋白質會積累並抑制端粒酶，使其不能無限延長端粒。
以上是對端粒與端粒酶的總體介紹，下一期我們將著重解決一個疑問：激活端粒酶究竟靠不靠譜？能不能讓人青春永駐？咱們下期見~
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科學網—端粒效應——揭開染色體與衰老之間的秘密
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端粒酶與長壽
2009年，美國的三位科學家Elizabeth H·Blackburn、Carol W·Greider和Jack W·Szostak發表了題為「端粒和端粒酶是如何保護染色體的」而共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。也是從這一重大研究成果開始，端粒和端粒酶的研究為人類衰老和腫瘤帶來了福音。 -
延長端粒續命有風險,科學家警告:端粒過長反而容易患癌
鄭集楊 發自 凹非寺量子位 報導 | 公眾號 QbitAI端粒，是細胞壽命的「計時器」，端粒長度的減少，一直以來被視作人類衰老的重要標誌。那麼，延長端粒，是不是就可以「延年益壽」了？ -
談談端粒和端粒酶的那些事兒
端粒衰老理論細胞每經過一次分裂，端粒都會丟掉一點點，當端粒無法再縮短時，細胞就會因為無法分裂而死亡，端粒也因此被科學家們稱為「生命時鐘」。因此，端粒的縮短被認為是細胞衰老的生物學標記。也就是說，端粒的長度決定了細胞分裂的次數，控制著細胞衰老和死亡的過程，進而決定人的壽命長短。 -
端粒和衰老有多大的關係?
「眾所周知，端粒的長度可以提供細胞壽命的一些指示。因此，端粒和衰老是相互關聯的。」你有沒有想過人類為什麼變老？我們有很多關於衰老和死亡的神話和民間知識，但很少局限於科學發現。幾項研究發現端粒和衰老之間的關係，但它們有什麼聯繫呢？我們來看看吧！圖註：伊莉莎白·布萊克本是2009年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。諾貝爾分子生物學家伊莉莎白·布萊克本曾經說過，生命就是」活在刀刃上」。早在1984年，她就發現了人類染色體的一些小部分。 -
逆轉衰老 可恢復端粒長度方法找到
現階段，人類抗衰老研究大多數集中在染色體末端的「小帽子」——端粒上，端粒能夠防止基因DNA密碼的「磨損」，在生物健康和衰老進程中至關重要。但在細胞每次分裂時，它們都會變短一些，直到細胞不再分裂而死亡。如果能干預這一過程，則將實現對衰老以及衰老帶來的不良影響的調節。 -
TAU特大揭示端粒衰老機制,人類或可重回青春?
一直以來人類在衰老面前總顯得無可奈何，隨著細胞的不斷更替，細胞內DNA端粒長度也在更替中不斷縮短，而這也被認為是人體衰老的重要生物學原因。但即便如此人類對於端粒的縮短也是束手無策，而近期《衰老》上發表的一項研究卻讓人們大跌眼鏡：一個以色列的科學家團隊，找到了「延伸端粒而使衰老程度發生逆轉」的方法。 -
逆轉衰老!可恢復端粒長度方法找到
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人類衰老的秘密
現代科學家也一直在探尋長壽的秘密，人類長壽的神秘面紗似乎正在緩緩打開，將來有一天，也許真的會出現逆天的長生藥。永生不死的細胞：癌細胞19世紀50年代，人類第一次找到了人體中存在的一種長生不老的細胞。海佛烈克的研究讓人們第一次認識到，只有癌細胞能夠永生，任何正常的人類細胞最終都會走向衰老。衰老背後的秘密美國兩位諾貝爾獎獲得者芭芭拉·麥克林託克和赫爾曼·約瑟夫·馬勒對細胞染色體端粒的研究，似乎打開了通向永生的大門。 -
Science:與衰老和疾病相關的「端粒長度」研究獲重大突破!
端粒是存在於真核細胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質複合體，關於其長度的問題已備受矚目。因為它已被認為是人類衰老和疾病的重要生物標誌物。然而，大多數關於端粒長度和健康之間關係的研究都只限於單一的組織類型，即血液。對於研究衰老、疾病和生活方式對端粒長度影響的研究人員來說，血細胞是否可以作為其他組織的可靠替代物呢？ -
西班牙科學家：垃圾食品讓端粒縮短，或讓衰老提速50%
同時它的長度是固定的，細胞每分裂一次端粒就會消耗一點，當端粒消耗殆盡時，染名色體便無法正常進行基因表達，細胞也就宣告衰老死亡。在該實驗中，研究人員分析了一項長達19年的「橫斷面調查」，對年齡在57~91歲之間的645名男大學生和241名女大學生進行研究，將參與者分為了低、中、中高、高四組，以2008年的唾液樣品端粒酶數據為基數，每兩年對這886人飲食數據做詳細收集分析。 -
精華盤點:端粒與人類疾病!
某些特定的癌細胞，如果可以阻止端粒酶，端粒就會變短，癌細胞就會死亡。所以深入研究端粒和端粒酶的變化，是目前腫瘤研究中的一個新領域。本文中小編盤點了端粒和人類疾病之間的關聯性研究。【2】Cell：早期端粒酶失活將加速衰老來自美國的華裔科學家在著名國際期刊cell發表了他們的最新研究成果。他們通過實驗發現，酵母端粒酶早期失活會導致細胞出現短暫的DNA損傷應答，這一過程會加速酵母母細胞衰老，並且ETI導致的加速衰老過程發生在端粒縮短誘導的細胞衰老之前。 -
一個有關衰老的最新理論《端粒效應》
（伊莉莎白·布萊克本）（埃利薩·埃佩爾）這本書說的是衰老的秘密每個人的端粒變短速度不一樣，所以每個人衰老的速度不一樣。很多研究證實了這個判斷。細胞分裂一次，端粒就縮短一點。端粒決定了我們的宿命。不過布萊克本有個好消息 —— 端粒其實是可以再次變長的。 3.端粒酶這一次又是布萊克本！1984年，布萊克本偶然在實驗室發現，端粒有時候不但沒縮短，反而還變長了一點。布萊克本趕緊尋找端粒增長的機制，很快她的一個學生就分離出來一種酶 — 他們把它命名為「端粒酶」。人體中本來就有端粒酶。 -
端粒是什麼?
然而，新一代細胞的產生並不是無窮無盡的，隨著分化新細胞的能力越來越弱直至停止，個體的衰老與死亡也就如期而至。長期以來，科學家們一直試圖揭開衰老的秘密：為什麼人類細胞不能無限分裂下去？到底有什麼力量在制約著它？而與此同時，瘋狂的癌細胞卻又能突破這個限制，獲得「永生」，其中道理何在呢？端粒的發現以及對其功能的研究為我們初步解開了人類衰老的謎團。 -
美科學家新發現:「端粒長度」可替換,人類壽命將再迎突破
9月11日，美國芝加哥大學Kathryn Demanelis研究團隊在頂尖學術期刊《Science》上發表研究：有著「生命時鐘」之稱的DNA端粒（Telomere）再迎新發現，通過檢測1000名遺體捐獻者的20多種人體組織端粒長度發現，全血細胞的端粒長度可替代其他組織中的端粒長度，這為釐清端粒長度和人體衰老之間的關係提供了新證據。 -
科普：一篇文章詳解端粒變短導致細胞衰老的機理
可是當酶將引物從上切除後，不可避免地會在後隨鏈上形成「缺失部分」。而此時，卻又沒有可以特異性識別這些空缺部分的特定鹼基序列，所以引物被切除後就會遺留下無法填補的空缺部分。而通過連接酶拼湊「縫上之後」，就會發現，在後隨鏈會丟失掉末端的一部分片段。 -
從基因層面看衰老本質,被誤會的端粒差異
自然界幾十億年演化出的身體，為何會迎來衰老和死亡？整個20世紀，科學家都試圖發現衰老的秘密。從衰老的本質來說，衰老的發生一般是從微小的基因層面上開始的。這與染色體和染色體端粒密切相關。一般來說，染色體的端粒會把染色體保護起來，而端粒縮短，則會導致染色體不斷地縮短，基因不斷丟失。這個過程，從基因學的角度來說，就是人類衰老的過程。 -
端粒究竟是怎麼一回事?
雖然曾經有一位知名時評家教育我們，現而今維基百科完全可以替代科普文章了，但是還是有資深的科技記者抱怨說，看了半天維基百科有關端粒的解釋也沒看懂。如果沒有相應的生物學知識，的確是不容易看懂的。於是國內報導紛紛以訛傳訛說端粒酶「這種染色體的自然脫落物將引發衰老和癌症」云云。 -
方舟子:端粒究竟是怎麼一回事?
雖然曾經有一位知名時評家教育我們，現而今維基百科完全可以替代科普文章了，但是還是有資深的科技記者抱怨說，看了半天維基百科有關端粒的解釋也沒看懂。如果沒有相應的生物學知識，的確是不容易看懂的。於是國內報導紛紛以訛傳訛說端粒酶「這種染色體的自然脫落物將引發衰老和癌症」云云。