瞿昆團隊揭示系統性硬化症皮膚纖維化主要致病細胞

2020-11-19 BioArt

責編 | 酶美


系統性硬化症（Systemic Sclerosis，簡稱SSc）是一種嚴重的慢性多系統自身免疫性疾病, 患者表現出皮膚以及內部器官的血管損傷、炎症和纖維化病變。該疾病較為罕見，發病率十萬分之一，患者男女比例 1:7, 主要影響年輕和中年婦女。患者5年死亡率卻高達17%，15年生存率僅50%。


研究顯示，導致SSc患者死亡的主要因素主要是內部器官纖維化。由於皮膚纖維化是SSc患者普遍的臨床症狀且可以反映內部器官的病變程度，更易獲得的皮膚組織成為研究SSc發病機制的理想樣本。目前人們對 SSc的發病機制及致病細胞類型知之甚少，何種細胞類型的變化導致了疾病的發生, 依然是亟待解決的科學問題。


為此，中國科學技術大學生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心瞿昆教授課題組與美國史丹福大學Howard Chang教授實驗室合作, 利用染色質可及性測序技術（ATAC-seq）和大數據分析，首次揭示了皮膚中的樹突狀細胞（Dendritic cell, 簡稱DC）在SSc皮膚纖維化過程中的重要作用。


該研究成果於2020 年11月17日以「Chromatin accessibility landscapes of skin cells in systemic sclerosis nominate dendritic cells in disease pathogenesis」為題，發表在Nature Communications雜誌。該研究通過ATAC-seq技術分析了來自7名SSc患者和6名健康人的8種不同類型的皮膚細胞，從多個角度闡述了樹突狀細胞是系統性硬化症皮損部位功能變化最強的細胞類型，並發現了多個和疾病相關、由樹突狀細胞介導的配受體相互作用，為人們認識系統性硬化症的發病機理提供了新的思路，也為基於樹突狀細胞的治療提供了理論支持。



ATAC-seq技術能夠以較低的細胞量檢測細胞的全基因組染色質開放狀態，對研究稀有臨床組織樣本具有顯著的優勢。本文作者從SSc患者的纖維化皮膚、非纖維化皮膚以及健康人的正常皮膚部位取樣，分選出三種臨床狀態下的8種細胞類型，進行ATAC-seq建庫測序以及後續分析。作者首先繪製了正常及患病皮膚組織中不同細胞類型的染色質開放圖譜，並篩選出細胞類型特異性開放位點。進一步研究顯示，皮膚樹突狀細胞的開放位點顯著富集SSc敏感性突變, 且DC特異性基因的表達量和SSc疾病嚴重程度顯著相關 (P value=1.5×10-5), 提示 DC和SSc發病可能具有潛在的聯繫。



圖 1 研究方案示意圖


為了進一步探究SSc皮損部位細胞的致病性變化，作者通過正常人和患者皮膚的差異分析發現，相比於其他細胞類型，樹突狀細胞具有數目最多的差異開放位點；發生了最明顯的表觀狀態變化；且皮損部位的樹突狀細胞富集NFkB、STAT等多種已知導致自身免疫病的轉錄因子，提示DC細胞可能在患者皮膚病變過程中起著至關重要的作用。接下來，作者通過免疫組化實驗、群體細胞基因晶片分析等方法驗證了這一猜想。


最後，作者通過構建SIA (Strength of Interaction Alteration) 模型, 利用ATAC-seq信號強度的變化探究SSc皮損組織內異常的配受體相互作用，來揭示正常和病變皮膚組織中的多種細胞類型之間的相互作用網絡。


本項研究從多個角度闡述了SSc皮損部位樹突狀細胞比例及功能的異常變化，為人們進一步了解SSc發病機制提供了新的方向。


通訊作者為中國科大瞿昆教授和史丹福大學醫學院Howard Chang教授，第一作者為中國科大劉倩和史丹福大學醫學院Lisa Zaba助理教授。


原文連結:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19702-z.pdf

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