上海有機所揭示RNA調控漸凍人症致病蛋白TDP-43形成應激核體

2021-01-11 中國科學院

　　TDP-43是一種重要的RNA結合蛋白，其基因突變可引起肌萎縮性側索硬化症（ALS，俗稱「漸凍人症」）。在正常細胞中，TDP-43蛋白主要彌散分布於細胞核內，但可穿梭至胞漿並與其它蛋白相互作用形成應激顆粒等各種核糖核蛋白複合物，參與RNA剪切、成熟、加工、運輸、轉運、翻譯、降解等多個步驟的調控。在疾病狀態下，TDP-43在胞漿中形成異常蛋白聚集被認為與ALS的發生發展密切相關。近期研究顯示，液-液相分離（LLPS）介導了無膜、液滴狀的應激顆粒的生成，而其異常相變被認為是導致胞漿形成TDP-43蛋白聚集並引發ALS的關鍵致病機制之一。細胞應激時部分TDP-43蛋白被招募到胞漿中參與應激顆粒的組裝，但絕大部分的TDP-43依然駐留在細胞核內。目前，核內TDP-43在細胞應激時的反應及其在ALS發病中的作用長期以來被忽視和低估。 

　　近日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心研究員方燕姍課題組、研究員劉聰課題組合作，研究揭示不同類型的RNA精密調控TDP-43的相分離狀態，使其在細胞應激時於核內形成具有細胞保護功能的無膜、液滴狀、高度動態且可逆的核顆粒，研究團隊將之命名為「TDP-43核體」 。 

　　 該研究表明，TDP-43核體通過TDP-43蛋白的液-液相分離所形成，這一過程被RNA嚴格調控。TDP-43蛋白序列中的兩個RNA識別域RRM1和RRM2分別發揮著不同甚至相互拮抗的「向心–離心」作用，因而缺乏RRM1或RRM2的TDP-43核體分別展現出「核」-「環」形態。總RNA對TDP-43蛋白相分離具有抑制作用，這與細胞核中相對「抑制性」的微環境一致，因此很少看到正常細胞自發形成的TDP-43核體。研究發現，細胞應激時神經元中長鏈非編碼RNA (lncRNA) NEAT1 的水平明顯升高而且與TDP-43核體共定位。體外實驗結果顯示，NEAT1可明顯促進TDP-43蛋白相分離的發生，下調細胞中NEAT1水平會顯著減少應激細胞中TDP-43核體的形成，因此證明NEAT1對於TDP-43形成應激核體具有重要調控作用。 

　　進一步研究發現，與所有其它已知的ALS致病突變主要集中在影響蛋白-蛋白相互作用的功能域不同，TDP-43蛋白的D169G位突變（存在於ALS病人中）位於其RNA識別域RRM1中，並能嚴重影響lncRNA NEAT1促進TDP-43相分離和核體組裝的功能，導致細胞應激時有更多TDP-43蛋白從核內轉移至胞漿中，持續應激下進一步發展成具有ALS病理特徵的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集體。與此一致的是，D169G突變的TDP-43在人源細胞和果蠅模型中均引起比野生型TDP-43更強的細胞毒性和神經退化的表型。 

　　該研究提示，TDP-43核體的形成或許是細胞應激時的「第一防線」，其組裝或功能異常可能與ALS的發生有重要關係。 

　　相關成果以Stress induces dynamic, cytotoxicity-antagonizing TDP-43 nuclear bodies via paraspeckle lncRNA NEAT1-mediated liquid-liquid phase separation為題，發表在Molecular Cell上。研究生王晨、段永嘉和段鋼共同第一作者為共同第一作者，方燕姍、劉聰為共同通訊作者。研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、中科院和上海市科委的支持。 

　　論文連結 

TDP-43核體響應細胞應激和參與ALS疾病發生的分子機制示意圖 

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