2020年5月25日，《自然—化學生物學》在線發表了美國哈佛大學華人科學家莊小威團隊的最新研究成果。
研究人員發現，m6A修飾結合蛋白YTHDF促進應激顆粒的形成。
RNA-蛋白質（RNP）顆粒是無膜的細胞器，在表觀遺傳和轉錄後調控過程中起重要作用。
應力顆粒（SG）是RNP顆粒，在各種細胞應激條件下組裝，例如氧化、滲透壓或熱激脅迫等情況，並調節信使RNA（mRNA）翻譯和降解。
SG的動態缺陷與多種疾病相關，包括神經退行性疾病、癌症、病毒感染和自身免疫疾病。
RNA與RNA相互作用蛋白是SG的重要組成部分。
N6-甲基腺苷（m6A）是最豐富的mRNA修飾，而YTHDF1-3是三種主要的m6A結合蛋白。
這兩者都在SG中被發現，並且與某些SG組分蛋白存在相互作用。
但是，一些關鍵的SG組分，包括SG核心蛋白G3BP1/2及其結合伴侶，優先結合未修飾的RNA，而不是m6A修飾的RNA。
因此，一個重要的科學問題是：是否m6A修飾的RNA以及m6A結合蛋白在SG形成中起作用。
首先，研究人員發現m6A修飾的mRNA富集在SG中，並且結合m6A的YTHDF蛋白對於SG的形成具有重要作用。
圖1. 在氧化應激下，m6A修飾的mRNA在U2OS細胞的應激顆粒中富集。
進而，研究人員證明，YTHDF1/3的敲低能夠抑制SG的形成以及SG中mRNA的招募。
此外，位於YTHDF蛋白N端的固有無序區域以及C端的m6A結合域（YTH）對SG的形成很重要。
圖2. N端固有無序區域以及C端YTH結構域在YTHDF促進SG形成的過程中扮演了重要角色。
利用超解析度成像，研究人員進一步揭示出YTHDF蛋白似乎處於超飽和狀態，因此成簇聚集在SG核心簇的外圍或交界處，並可能通過減少活化能壘和臨界尺寸來促進SG的形成。
因此，這項工作首次揭示了m6A修飾結合蛋白YTHDF在調控SG形成中的作用。
作者：小柯生命
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https://doi.org/10.1038/s41589-020-0524-y