核糖蛋白顆粒失調促進了RBM20基因編輯豬的心肌病

2020-11-28 科學網

核糖蛋白顆粒失調促進了RBM20基因編輯豬的心肌病

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/17 15:56:17

美國梅奧醫學中心Jay W. Schneider等研究人員合作發現，核糖蛋白顆粒失調促進了RBM20基因編輯豬的心肌病。該項研究成果於2020年11月13日在線發表在《自然—醫學》雜誌上。

通過探索純合基因組編輯豬的先天性擴張型心肌病（DCM），該豬純合編碼人RNA結合基序蛋白20（RBM20）的致病性R636S變體RBM20等位基因，研究人員發現核糖蛋白（RNP）顆粒在肌漿中異常積累，並且在攜帶R636S等位基因的先天性擴張型心肌病（DCM）患者的心肌和重新編程的心肌細胞中證實了這一發現。失調的肌質RNA結合基序蛋白20（RBM20）RNP顆粒表現出液體狀的材料特性，沿細胞骨架元件以精確的間隔停靠，促進了心臟生物分子的相分配並與應力顆粒融合。

 

這些結果將RNP顆粒失調與基因編輯豬和RBM20突變引起的DCM患者的心肌細胞病理學和心力衰竭聯繫起來。

 

據介紹，RNP顆粒是生物分子冷凝物液-液相分離的液滴，其組織和管理mRNA代謝、細胞信號轉導、生物聚合物組裝、生化反應以及應激顆粒對細胞逆境的反應。RNP顆粒失調可引發神經肌肉退行性疾病，但以前並未發現與心力衰竭相關。

 

附：英文原文

Title: Dysregulated ribonucleoprotein granules promote cardiomyopathy in RBM20 gene-edited pigs

Author: Jay W. Schneider, Saji Oommen, Muhammad Y. Qureshi, Sean C. Goetsch, David R. Pease, Rhianna S. Sundsbak, Wei Guo, Mingming Sun, Han Sun, Hidehito Kuroyanagi, Dennis A. Webster, Alexander W. Coutts, Kimberly A. Holst, Brooks S. Edwards, Nikolas Newville, Matthew A. Hathcock, Tamene Melkamu, Francesca Briganti, Wu Wei, Maria G. Romanelli, Scott C. Fahrenkrug, Doug E. Frantz, Timothy M. Olson, Lars M. Steinmetz, Daniel F. Carlson, Timothy J. Nelson

Issue&Volume: 2020-11-13

Abstract: Ribonucleoprotein (RNP) granules are biomolecular condensates—liquid–liquid phase-separated droplets that organize and manage messenger RNA metabolism, cell signaling, biopolymer assembly, biochemical reactions and stress granule responses to cellular adversity. Dysregulated RNP granules drive neuromuscular degenerative disease but have not previously been linked to heart failure. By exploring the molecular basis of congenital dilated cardiomyopathy (DCM) in genome-edited pigs homozygous for an RBM20 allele encoding the pathogenic R636S variant of human RNA-binding motif protein-20 (RBM20), we discovered that RNP granules accumulated abnormally in the sarcoplasm, and we confirmed this finding in myocardium and reprogrammed cardiomyocytes from patients with DCM carrying the R636S allele. Dysregulated sarcoplasmic RBM20 RNP granules displayed liquid-like material properties, docked at precisely spaced intervals along cytoskeletal elements, promoted phase partitioning of cardiac biomolecules and fused with stress granules. Our results link dysregulated RNP granules to myocardial cellular pathobiology and heart failure in gene-edited pigs and patients with DCM caused by RBM20 mutation.

DOI: 10.1038/s41591-020-1087-x

Source: https://www.nature.com/articles/s41591-020-1087-x

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