Science Advances:微針介導的基因傳遞可治療缺血性心肌病

2020-12-02 騰訊網

缺血性心肌病是指由於長期心肌缺血導致心肌局限性或瀰漫性纖維化，從而產生心臟收縮或舒張功能受損，引起心臟擴大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列臨床表現的臨床症候群。目前，用於該疾病治療的主要方法是直接心肌注射藥物，由於其局限於針劑注射且藥物在心肌的滯留量較小，因此心肌修復效果甚微且存在給藥錯位的風險。

近期，來自上海交通大學瑞金醫院心臟外科的Xiaofeng Ye教授團隊在Science Advances雜誌上發表了題目為「Microneedle-mediated gene delivery for the treatment of ischemic myocardial disease」的研究性論文，該團隊以聚乙烯醇（PVA）為基材設計了可均勻負載帶有增強血管內皮生長因子VEGF基因表達功能的腺病毒 (AAV) 的微針心肌貼片，並利用該貼片成功的轉染了心肌細胞，增強了貼片部位VEGF的表達，改善了心臟功能，促進了功能性血管生成並激活Akt信號通路。實驗結果表明，微針心肌貼片給藥效果優於直接肌肉注射，有望成為治療缺血性心肌病的新型給藥工具。

腺病毒微針貼片（MN-AAV）的總體研究設計如圖1所示，研究人員利用輔助模具製備出負載腺病毒的微針貼片，通過內窺鏡輔助微開胸手術對大鼠的缺血性心臟進行MN-AAV治療，利用貼片基材特性將治療劑精確釋放到病灶區域，通過血管生成來改善心臟功能。

圖1 腺病毒微針貼片（MN-AAV）的總體研究設計示意圖

微針貼片的SEM微觀形貌、應力-應變曲線、溶脹性能以及釋放動力學等表徵如圖2所示，釋放動力學結果表明，92.42％的病毒是在5秒鐘內被釋放，並且在最初快速釋放，在24小時內幾乎完全釋放。

圖2 微針貼片的屬性表徵

首先，研究人員在體外檢測了MN-AAV微針貼片的基因轉染與表達能力，實驗結果如圖3所示，雷射共聚焦檢測和流式分析表明，微針貼片能夠釋放AAV到培養液中並成功轉染人胚胎腎臟（HEK）293細胞和心肌細胞（ H9C2），並釋放VEGF影響HUVEC遷移。隨後，研究人員構建心肌梗塞大鼠模型，並將微針貼片插入病灶，實驗結果如圖4所示，MN-AAV微針貼片所在部位被微針負載的亞甲藍著色，心肌細胞有明顯的FITC綠色螢光信號表達，表明MN-AAV微針貼片在體內夠實現基因轉染與表達。

圖3 體外檢測MN-AAV微針貼片的基因的轉染與表達能力

圖4 體內檢測MN-AAV微針貼片的基因的轉染與表達能力

研究人員進一步利用AAV-VEGF微針作用於心肌梗塞大鼠的病灶部位，檢測大鼠心臟各項功能的變化。實驗結果如圖5和圖6所示，AAV-VEGF微針處理28天後，大鼠心臟的左心室功能參數（EF，FS，LVID和LVIDd），心臟功能（△EF和△FS）和血流速度得到顯著改善，且Masson三色染色和天狼猩紅染色組織學切片結果表明AAV-VEGF微針治療組大鼠心臟的I / III型膠原比例比未治療模型組低。此外，冰凍切片免疫螢光染色和蛋白水平檢測結果表明，AAV-VEGF微針治療促進了大鼠病灶部位功能性血管生成並激活PI3K / Akt激酶信號通路。

圖5 MN-AAV-VEGF改善了心肌梗組大鼠的心臟功能障礙

圖6 MN-AAV-VEGF促進了病灶心肌部位的新血管形成和相關信號通路的激活

綜上所述，AAV-VEGF微針貼片實現了AVV的均勻釋放與有效的基因傳遞，能夠顯著改善缺血性心肌病大鼠的心臟功能。該研究驗證了微針貼片的實用性，安全性和通用性，為微針應用於臨床微創治療與給藥提供了理論依據。

論文連結：

https://advances.sciencemag.org/content/6/25/eaaz3621

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